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国产PD-L1抑制剂阿得贝利单抗闪亮全球，开启广泛期SCLC免疫治疗新时代

2022年06月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管抗PD-1抑制剂在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域均铩羽而归，随着IMpower133和CASPIAN研究结果的公布，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC患者临床预后，成功获批患者一线治疗适应症。在这一背景下，国产PD-L1抑制剂对于ES-SCLC的临床疗效如何仍属空白。阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）作为国产PD-L1抑制剂，III期CAPSTONE-1临床研究最终证实，阿得贝利单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC患者总生存期（OS），有望成为ES-SCLC的新一线治疗选择。

背景

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%，作为一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，极易发生局部复发和远处转移，并且70%患者初诊时分期为广泛期(ES-SCLC)。就治疗而言，依托泊苷或伊利替康联合铂类药物化疗近几十年来一直是ES-SCLC的标准治疗方案。SCLC对化疗相对敏感，但反应并不持久，在复发SCLC中通常可以观察到显著治疗耐药性^[1]。总体而言，SCLC的中位总生存期（OS）仅为9～11个月，2年生存率不足7%^[2]。

随着免疫治疗的兴起，极大改善了ES-SCLC的一线治疗格局。IMpower133和CASPIAN研究结果证实，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗成功获批广泛期SCLC患者一线治疗适应症，在给广泛期SCLC患者带来更多治疗获益的同时，也带来更多治疗选择，这在近几十年来是首次证实可以改善SCLC临床预后的研究^[3,4]。

阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单抗，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的[5]。本研究旨在评估新型抗PD-L1抗体阿得贝利单抗（阿得贝利单抗，SHR-1316）联合标准化疗作为ES-SCLC一线治疗的临床疗效和安全性。

方法

CAPSTONE-1研究[5]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在中国47家三级医院进行。主要入组标准如下：年龄18～75岁；组织学或细胞学证实ES-SCLC；初治；ECOG PS评分0～1。入组患者随机分配（1：1）接受4～6个周期的卡铂(AUC= 5，D1)+依托泊苷(100 mg/m²，D1-3)联合阿得贝利单抗(20 mg/kg，D1)或安慰剂治疗，随后接受阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗，三周一疗程。研究中按照肝转移、脑转移和乳酸脱氢酶水平进行分层。主要研究终点是接受至少一周期研究药物治疗患者的总生存期（OS）。

结果

在2018年12月26日至2020年9月4日期间，462名患者参与随机分组并接受治疗（阿得贝利单抗+化疗组230名；安慰剂+化疗组232名）。所有参与随机分组患者均至少接受一周期研究药物治疗，并被纳入到疗效和安全性分析，具体如图1所示。截至2021年10月8日，中位随访时间为13.5个月。阿得贝利单抗组和安慰剂组分别有213（93%）和229（99%）例患者终止了研究治疗。其中，阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组后续分别有135（59%）和162（70%）例患者至少接受了一种全身性抗肿瘤治疗。两组中分别有55例（24%）和70例（30%）患者接受抗血管生成药物治疗。阿得贝利单抗组和安慰剂组分别有4例（2%）和2例（1%）患者在研究期间接受预防性脑照射（总剂量范围20～30Gy）。

图1 试验设计流程

入组患者基线特征如表1所示，中位年龄为62岁，大多数患者为男性（n= 372，81%）、有吸烟史（n= 358，77%）、ECOG PS评分1（n= 399，86%），并且分期为IV期(n= 448，97%）。147例（32%）患者合并肝转移，231例（50%）患者乳酸脱氢酶水平升高，396例（86%）患者的PD-L1表达水平低于1%。

表1 入组患者基线特征。

在数据截止时，阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有151例（66%）和185例（80%）患者死亡。所有存活患者的中位OS为22.5个月，其中，阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组存活患者的中位OS分别为22.7和 22.3个月。阿得贝利单抗+化疗组患者的中位OS明显优于安慰剂+化疗组（15.3个月 vs 12.8个月；HR= 0.72；p=0.0017；图2A）。两组患者在12个月时的OS率分别为62.9%和52.0%，在24个月时的OS率分别为31.3%和17.2%（图2A）。不同亚组患者的OS结果如图2B所示。

图2 OS结果

经盲法独立评审委员会（BIRC）评估，阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有175例（76%）和191例（82%）患者出现死亡或疾病进展。阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5.8月和5.6 月（HR= 0.67，95% CI 0.54～0.83，p<0.0001）；6个月时PFS率为49.4%和37.3%，12个月时分别为19.7%和5.9%（图3A）。各亚组患者的PFS如图3B所示。

图3 PFS结果

阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组客观缓解率（ORR）分别为70.4%（n= 162）和65.9%（n= 153）。在应答者中，阿得贝利单抗组的中位缓解持续时间为5.6个月，而安慰剂组为4.6个月。两组患者中分别有32例（20%）和6例（4%）患者在12个月时持续缓解。

就安全性而言，阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3级及以上的治疗相关不良事件发生率分别为86%和85%，两组最常见的3级及以上不良事件是血液学毒性（表2），包括中性粒细胞计数降低（阿得贝利单抗+化疗组vs安慰剂+化疗组；n= 174，76% vs n= 175，75%)、白细胞计数降低(n= 106，46% vs n= 88，38%)、血小板计数降低(n= 88，38% vs n= 78，34%)和贫血（n= 64，28% vs n= 66，28%）。两组中分别有12例（5%）和9例（4%）患者因治疗相关不良事件发生导致停用任何治疗成分，而血小板计数减少是两组中最常见的原因（阿得贝利单抗+化疗组3例，1% vs安慰剂组2例，1%）。

表2 治疗相关不良事件发生汇总

阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有89例（39%）和66例（28%）患者发生了与治疗相关的严重不良事件；发生率≥2%（两组）的所有事件均为血液学不良事件和肝功能异常。阿得贝利单抗+化疗组报告了2例（1%，呼吸衰竭和间质性肺病或肺炎）可能与研究治疗相关的致命不良事件，而这一数字在安慰剂组同样为2（1%，多器官功能障碍和死亡原因不明）。

阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有64例（28%）和40例（17%）患者报告了任意级别免疫相关不良事件，最常见的事件是甲状腺功能减退（阿得贝利单抗+化疗组vs安慰剂+化疗组；n= 21，9% vs n= 13，6%）和肝功能异常（n= 17，7% vs n=12，5%）。阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有11例（5%）和7例（3%）患者发生3级或更严重的免疫治疗不良事件。

结论

阿得贝利单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC患者的OS，并且安全性良好，有望成为ES-SCLC的一种新一线治疗选择。

参考文献

1.Zugazagoitia J, Paz-Ares L. Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: First-Line and Second-Line Treatment Options. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):671-680. doi: 10.1200/JCO.21.01881. Epub 2022 Jan 5.

2.Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD. Small-cell lung cancer: What we know, what we need to know and the path forward. Nat Rev Cancer 17:725-737, 2017.

3.Horn L, Mansfifield AS, Szczesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 379:2220-2229, 2018.

4.Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in fifirst-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394:1929-1939, 2019.

5.Jie Wang, Caicun Zhou, Wenxiu Yao, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00224-8.

责任编辑：肿瘤资讯-kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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