首页 > 文章详情

国产三代EGFR TKI再次闪亮全球，有望惠及更多EGFR T790M突变晚期NSCLC

2022年06月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Limertinib(ASK120067)是一种新开发的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，针对敏感EGFR和EGFR T790M突变。本研究旨在评估Limertinib在局部晚期或转移性EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的临床疗效和安全性。结果显示，Limertinib(ASK120067)对于局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者表现出显著抗肿瘤疗效和可控安全性，有望成为一代和二代EGFR TKI治疗失败后合并EGFR T790M突变晚期NSCLC治疗新选择，相关结果发表在近期Journal of Thoracic Oncology杂志。

背景

表皮生长因子受体(EGFR)突变是一种常见的致癌驱动基因，分别可见于50%的东亚人和20～25%的白色人种肺腺癌患者。EGFR敏感突变(即第19外显子缺失和第21外显子L858R突变)约占EGFR突变的90%，对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相对敏感。尽管EGFR TKI对EGFR敏感突变NSCLC患者疗效显著，耐药是EGFR TKI治疗不可避免会出现的问题，而EGFR TKI耐药主要原因是获得性EGFR T790突变。

目前，国内市场已有奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼3款针对EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKI获批上市。Limertinib是由奥赛康研发的口服第三代EGFR-TKI，用于治疗EGFR突变NSCLC。1、2期临床研究证实，Limertinib对于携带EGFR T790M突变晚期NSCLC患者具有显著抗肿瘤活性和可控安全性。本项2b期临床研究旨在进一步评估Limertinib对于携带EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性。

方法

该研究是一项多中心、单臂、开放标签、2b 期研究，在中国62家医院进行。入组患者为一代或二代EGFR TKIs治疗后出现疾病进展或合并原发EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并且基因检测提示EGFR T790M突变。具体治疗方案如下：Limertinib 160 mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点是独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)，次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)、总生存期(OS)和安全性。

结果

2019年6月24日至2021年2月25日期间，本研究共筛查818例患者，最终有301例患者入组并接受Limertinib治疗（图1）。所有患者均被纳入到全分析集(FAS)和安全集(SS)。截止至2021年9月9日，76例(25.2%)患者仍在接受治疗。入组患者基线特征如下：62.1%（187/301）患者为女性，98.3%（296/301）为肺腺癌。77.4%（233/301）患者在研究入组前接受过一线抗肿瘤治疗。EGFR突变类型包括第19外显子缺失突变（61.1%）、L858R突变（33.2%）和其他突变（2%）。所有患者EGFR T790M检测均为阳性，其中210例（69.8%）采用组织样本检测，90例（29.9%）患者采用血浆样本检测，1例患者采用胸腔积液细胞学结果检测。32.9%（99/301）患者合并中枢神经系统（CNS）转移。

图片2.png

图1 试验设计流程

本研究中位随访时间为10.4个月，就临床疗效而言，207例（68.8%）患者疗效评估为PR，71例（23.6%）为SD（包括19例未确定CR或PR患者），7例（2.3%）患者疗效评估为疾病进展(PD)。基于FAS，IRC评估的ORR为68.8%，DCR为92.4%。不同亚组患者客观缓解率情况如图2所示。在207例疗效评估为PR的患者中，83例（40.1%）在数据截止时出现疾病进展或死亡，中位DoR为11.1个月。3个月、6个月和12个月的DoR率分别为96.1%、82.5%和46.3%。中位PFS为11.0个月（图3A），中位OS未达到(NR)。3个月、6个月和12个月的PFS率分别为89.7%、77.4%和47.1%，OS率分别为95.8%、90.1%和72.9%。301例患者中有276例（91.7%）出现肿瘤缩小(图3B)。对于99例(32.9%)中枢神经系统(CNS)转移患者，ORR为64.6%，中位PFS为9.7个月，中位DoR为9.6个月。对于41例具有可评估CNS病变的患者，CNS-ORR为56.1%，中位CNS-PFS为10.6个月。

图片3.png

图2 亚组分析森林图结果

图片4.png

图3A PFS结果

图片1.png

图3B 靶病变大小与基线相比的最佳百分比变化瀑布图

研究中有82例患者因不良事件（AEs）发生导致Limertinib减量治疗，大多数患者由160 mg每日两次减少到80 mg每日两次。有剂量调整和无剂量调整患者的ORR分别为76.8%和65.8%，中位PFS分别为15.2个月和11.0个月。

就安全性而言，研究中共在299例（99.3%）患者中观察到治疗后出现的不良事件(TEAEs)，150例（49.8%）患者为≥3级TEAEs。与此同时，289例（96.0%）患者经历了至少一次治疗相关不良事件(TRAE)，其中最常见的是腹泻（81.7%）、贫血（32.6%）、皮疹（29.9%）和食欲下降（28.2%）。≥3级TRAEs发生于104例（34.6%）患者中，最常见的包括腹泻（13.0%）、低钾血症（4.3%）、贫血（4.0%）和皮疹（3.3%）。本研究分别有74例（24.6%）和6例（2%）患者因TRAEs发生导致Limertinib剂量中断和终止。在数据截止日期之前，大多数TRAE已经恢复。

75例(24.9%）患者发生严重TEAEs，其中28例（9.3%）为治疗相关严重不良事件（SAEs），包括低钾血症（n= 4，1.3%）、腹泻（n= 4，1.3%）、厌食（n= 4，1.3%）、血小板计数下降（n= 3，1%）、呕吐（n= 2，0.7%）、血清肌酸激酶升高、急性肾损伤、低钠血症、营养不良、上腹痛、胃肠炎、胃肠道疾病、尿路感染、皮肤感染、脓疱、慢性肾病、头痛、皮疹和肝功能异常（各1例）。

在82例经历减量治疗的患者中，TRAEs发生由最初82（100.0%）患者降到71（86.6%）患者，≥3级TRAEs发生由50例（61.0%）患者下降到12（14.6%）例患者，≥3级腹泻的发生率从30.5%下降到4.9%，SAEs的发生从10例（12.2%）患者下降到2例（2.4%）患者。

在数据截止时，共有12例（4%）患者发生死亡，主要死因包括急性呼吸衰竭(n= 1)、肺栓塞(n= 1)、颅脑损伤(n= 1)、肺炎(n= 1)、消化道出血(n= 1)和不明死因（n= 7)，这些均与研究者评估的研究方案无关。

结论

Limertinib(ASK120067)在治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变晚期NSCLC患者方面表现出良好的临床疗效和可控安全性，有望成为一代和二代EGFR TKI治疗进展后合并EGFR T790M突变晚期NSCLC患者治疗新选择。目前，Limertinib对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的III期临床研究正在进行中，期待后续研究结果公布，以更好指导临床实践。

参考文献

Shi Y, Li B, Wu L, et al. Efficacy and safety of Limertinib (ASK120067) in patients with locally advanced or metastatic EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer: a multicenter, single-arm, phase 2b study, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/ j.jtho.2022.05.011

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年06月26日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2022年06月26日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2022年06月23日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索