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【2022 EHA 回顾】AML篇-RAK4抑制剂Emavusertib(CA-4948)单药或与阿扎胞苷或维奈克拉联合治疗复发/难治性急性髓系白血病展现新希望

2022年06月22日
来源:肿瘤资讯

第27届欧洲血液学协会(EHA)年会已经落下了帷幕。在本次大会上,全球血液学领域的专家学者共同探讨和分享了有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究结果,内容覆盖了血液学的方方面面,干货满满,令人目不暇接。来自MD安德森癌症中心的Gullermo Garcia-Manero及其团队发布了I/IIa期TakeAim Leukemia研究的最新进展。该研究评估了IRAK4抑制剂Emavusertib单药或与阿扎胞苷或维奈克拉联合治疗复发/难治性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的疗效及安全性。

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TakeAim Leukemia研究:一项I/IIa期研究,旨在评估IRAK4抑制剂Emavusertib(CA-4948)单药或与阿扎胞苷或维奈克拉联合治疗复发/难治性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征

标题:TAKEAIM LEUKEMIA- A PHASE 1/2A STUDY OF THE IRAK4 INHIBITOR EMAVUSERTIB (CA-4948) AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH AZACITIDINE OR VENETOCLAX IN RELAPSED/REFRACTORY AML OR MDS

摘要号:Oral S129

研究背景

Emavusertib(CA-4948)是一种新型的口服白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)和FLT3抑制剂。IRAK4在引发炎症、肿瘤发生和癌细胞生存方面至关重要。剪接因子SF3B1和U2AF1的基因突变导致高活性的IRAK4长链亚型过表达,这与高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)和急性髓系白血病(AML)的疾病进展和不良预后密切相关。

研究目的

评估Emavusertib单药方案,或Emavusertib与阿扎胞苷或维奈克拉联合治疗方案在HR-MDS、AML患者中的安全性、临床活性和推荐的II期剂量(RP2D)。

研究方法

这是一项开放标签,I/IIa期剂量递增和队列扩展试验(clinicaltrials.gov注册号:NCT04278768)。在I期剂量递增试验中,复发/难治性(R/R)AML或HR-MDS患者接受Emavusertib单药治疗。Ib期包括两组联合治疗,采用方案分别为Emavusertib联合阿扎胞苷、Emavusertib联合维奈克拉。IIa期剂量扩展试验纳入了接受Emavusertib单药治疗的患者,这些患者均为伴有FLT3突变的R/R AML,或伴有U2AF1或SF3B1突变的AML和复发或HMA难治的HR-MDS。

研究结果

截至2021年12月16日,已有49例患者在I期阶段的试验中接受治疗,其中43例于9月30日开始治疗,进行了两次研究期间疾病评估。既往接受过的治疗线数中位数为2(范围:1~5)。Emavusertib单药方案开展了四种剂量水平的测试(200 ~ 500 mg口服BID)。在200 mg和300 mg BID的给药方案下,未观察到剂量限制毒性。没有报告4级或5级治疗相关副反应,所有的治疗相关副反应都是可控的。26例300mg BID的患者接受有1例(4%)发生可逆、可控的3级横纹肌溶解,这一副反应的发生率在400mg BID和500mg BID治疗组中分别为12%(2/17)和33%(1/3)。

在2021年9月30日前开始治疗的43例患者中,有14例存在SF3B1、U2AF1或FLT3突变,并显示出更有潜力的疗效。在5例可评估的剪接体突变AML患者中,40%达到完全缓解/完全缓解及部分血液学恢复(CR/CRh),研究持续时间均大于6个月。在7例剪接体突变的HR-MDS患者中,57%的患者达到骨髓CR,其中1例为红细胞输注患者,1例进行了造血干细胞移植。3例FLT3突变的AML患者中,有1例达到CR,2例转为FLT3阴性。29例未发生SF3B1/U2AF1/FLT3突变的患者中,1例达到CR,2例达到部分缓解(PR)。对选定样本的RNA-seq检测显示,IRAK4长链亚型的表达水平随着Emavusertib治疗带来的缓解而降低。

结论


Emavusertib在既往接受过多种治疗的AML和HR-MDS患者中具有良好的耐受性和有效性,尤其是在U2AF1/SF3B1/FLT3突变的患者中。安全性方面,没有报道任何剂量限制毒性和骨髓抑制副反应。该研究的初步结果提示,Emavusertib具备联合治疗的潜力,有望成为临床候选药物。目前,该研究的Ib期和IIa期部分仍在进行中。

参考文献

Gullermo Garcia-Manero et al.,TAKEAIM LEUKEMIA- A PHASE 1/2A STUDY OF THE IRAK4 INHIBITOR EMAVUSERTIB (CA-4948) AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH AZACITIDINE OR VENETOCLAX IN RELAPSED/REFRACTORY AML OR MDS,HemaSphere,2022;6:(S3):59-60.

 


责任编辑:Luna
排版编辑:Luna

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评论
2022年06月24日
徐宝连
浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科
Emavusertib具备联合治疗的潜力,有望成为临床候选药物。