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奥希替尼真实世界耐药分析：一线地位无可撼动，多重耐药机制有待探索

2022年06月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已取得巨大突破。奥希替尼是第三代EGFR-TKI抑制剂，被批准用于EGFR突变NSCLC的一线治疗。多项临床试验和观察研究都证明了奥希替尼的有效性和安全性。近日,Clinical lung cancer发表了一项关于西班牙裔EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗的真实世界研究（FRESTON-CLICaP），并且针对奥希替尼的耐药机制进行了分析。

耐药性是靶向治疗几乎不可避免的难题。T790M突变是发生EGFR敏感突变NSCLC患者接受第一代/第二代TKIs治疗后最常见的耐药机制，奥希替尼可有效克服携带T790M突变的一代/二代 EGFR-TKI耐药患者。但是第三代EGFR-TKI的耐药机制相对更加复杂，包括EGFR获得性突变、MET扩增、HER2扩增/突变、PIK3CA突变等。

基于此，FRESTON 研究收集了拉丁美洲 CLICaP 成员治疗的患者和居住在美国的西班牙裔患者的信息，根据临床复发时进行的活检（通过NGS分析ctDNA或肿瘤组织），确定西班牙裔EGFR阳性NSCLC患者一线奥希替尼治疗后获得性突变的动态演变过程。

这是一项多中心、跨国、回顾性队列研究，入组患者确诊为转移性EGFR突变NSCLC患者，接受奥希替尼一线治疗（直到出现疾病进展或不可耐受不良反应，80mg/天）。NGS在疾病进展患者的肿瘤样本或液体活检中进行。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点是进展后生存期（PPS）。

该研究共纳入包括来自墨西哥、阿根廷、哥斯达黎加、哥伦比亚、巴拿马、智利和美国的94例患者，中位年龄为59岁，45.7% 的患者为女性。已识别的突变包括EGFR 外显子19缺失和EGFR pL858R点突变。

研究结果显示，一线奥希替尼治疗的患者中位PFS为14.4个月（95%CI 12.4-18.2个月）。

图1 PFS

疾病进展的患者中位进展部位数为2。肺/胸膜（n=72；76.6%)是最常见的进展部位，其次是淋巴结 (n=14;14.9%)、肝脏和骨骼(n=11;11.7%)、软脑膜 (n=7;7.4%) 和肾上腺 (n=4;4.35%)。

图2 进展部位

进展部位越多，患者PFS越差。一个进展部位的患者中位 PFS可达 17 个月，而有四个进展部位的患者中位 PFS为 11.7 个月（p = 0.02）。与非肝脏进展相比，肝脏进展的患者PFS更差（11.1 个月vs 15.1 个月，p=0.007) 。此外，PPS 也受到肝脏进展的不利影响。肝脏进展者的中位PPS为1.6 个月，非肝脏进展者为7.73 个月(p = 0.004)。

中位PPS为7.73个月（95%CI 4.07个月-未达到）。

图3 PPS

诊断时有吸烟史或既往吸烟史的患者与没有吸烟史的患者相比，PFS显著降低(13.3个月vs 15.6个月，p = 0.002)。但吸烟史的这种负面影响在PPS 中并未发现（p=0.2）。

NGS分析发现，虽然 TP53 突变（考虑突变亚型）与更差的PFS 无关，但与其他类型突变的患者相比，TP53 中 DNA 结合域突变的患者 PPS 更差（1.3 个月vs 19.5 个月，p = 0.002)。而且，在进展时出现基线 CNS 转移和 TP53 突变的患者，与有 CNS 转移但无TP53 突变的患者相比，PFS 更差（11.0 个月vs 24.9 个月，p = 0.02)。在PPS分析中并未发现以上趋势。

尽管高肿瘤突变负荷 (TMB) (>10 mut/Mb) 与 PFS (p=0.8) 或 PPS (p=0.3) 无关，但在TMB > 5 mut/Mb 的患者中TMB 低的患者（截止值为 5 mut/Mb）的 PFS 显著改善（23.9个月 [95%CI 12.4 - 42.4 个月] vs. 14.4 个月 (95%CI 8.57 – NA)；HR 0.31 [95%CI 0.14-0.71] ; p = 0.003)。相反，在进展时出现三个或更多治疗靶点基因突变的患者与共突变数量较少的患者相比，PPS显著改善（19.5个月 [95%CI 17.25-NA] vs. 4.07个月 [ 95%CI 2.37-NA]；HR 0.12 [95%CI 0.01-0.95]；p=0.03)。

小结

过去十年，可用于治疗 NSCLC 的药物数量急剧增加，精准肿瘤学的发展改善了特定肿瘤亚型患者的预后。这项真实世界研究显示一线奥希替尼治疗是西班牙裔转移性NSCLC患者有效且安全的选择，该研究中奥希替尼的中位PFS为14.4个月，与FLAURA研究报告的 18.9 个月相比略低，原因可能是入组患者为西班牙裔，而FLAURA研究入组的主要为白人和亚洲人。此外，该研究显示，奥希替尼进展后的所有患者均检测到EGFR 外显子 19 缺失或 EGFR p.L858R 点突变。NGS检测到的TP53基因突变与生存预后无关。肝转移和较高的肿瘤突变负荷与较低的PFS相关。该研究在真实世界环境中对接受奥希替尼一线治疗的西班牙裔患者进行了研究，并对基因组学进行了深入分析，以评估与进展相关的基因突变情况。

参考文献

Andrés F. Cardon et al.Mechanisms of Resistance to first-line Osimertinib in Hispanic patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer (FRESTON-CLICaP).Clinical Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2022.06.001

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年06月26日

闫晓倩

郑州大学附属郑州中心医院（郑州市中心医院） | 肿瘤内科

肝转移较高的肿瘤突变负荷与低中位pfs相关 👍

2022年06月25日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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穆旭东

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