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【医诺学院】专家畅谈2022ASCO肺癌研究进展：基因检测助力精准治疗

2022年06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，ASCO美国肿瘤学会年会顺利召开，在备受关注的肺癌领域，多项研究都于大会公布了最新研究进展。其中，作为精准治疗“领头羊”的非小细胞肺癌领域，涉及EGFR、 BRAF、KRAS等少见靶点的研究进展引起了各界关注。【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、河南省肿瘤医院马智勇教授围绕本届大会肺癌领域少见突变临床研究的突破进展畅所欲言。

刘云鹏教授

主任医师博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二级教授国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO ）智慧医疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国抗癌协会医学伦理学专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委
中国医药教育协会结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文70余篇，主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项，获得中国抗癌协会科技二等奖1项，获得辽宁省科技进步一、二等奖各1项，获得全国五一奖章，首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者，市劳动模范、市创新型领军人物

马智勇教授

主任医师硕士生导师

郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委

星光璀璨，细数肺癌靶向治疗进展

刘云鹏教授：进入到精准医学时代之前，因为没有合适的药物，精准检测的意义也从未像今日这么重要，如今基因检测价格也不再高昂，通过基因检测，根据肿瘤的分子分型选择靶向药物给予精准治疗可以取得更好的结果，这已经成为了临床的共识。今年ASCO会上有关精准治疗、精准检测的内容也比以往更多，尤其是在精准治疗中走在前列的肺癌领域。

KRAS ^G12C突变的I/II期多队列研究KRYSTAL-1进行了数据更新，该研究队列A中包含Adagrasib（MRTX849）治疗既往接受含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者，中位随访12.9个月时，ORR达到 43%，DCR 80%，mDoR达到 8.5个月，mPFS达6.5个月，mOS达 12.6个月。虽然≥3级的TRAE发生率为45%，但其中导致治疗中断的比例较低，仅为7%，且安全性可控。自2019年12月首次公布 KRAS ^G12C抑制剂至今，包括已经获FDA批准上市的Sotorasib，和本次大会报告最新数据的Adagrasib，以及诺华在研的JDQ443等KRAS ^G12C抑制剂在理论和临床的治疗进展都令人印象深刻。

今年ASCO大会上，法国大型真实世界研究IFCT-2004 BLaDE队列也报告了达拉非尼联合曲美替尼治疗163例BRAF V600E型NSCLC患者的疗效，其中 44 例患者是一线治疗。结果显示，中位随访27.4 个月时，一线治疗的患者mPFS达到了18.2个月，mOS 达到了24.1个月，ORR达到82.9%，数据非常漂亮。二线以上患者 12 个月 OS 率达到67.4%，中位PFS为10.4个月，中位OS为19.7个月，ORR为73.8%，数据同样亮眼。这项真实世界研究中所展示的达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E型NSCLC患者的疗效令人惊喜。对于这类少见突变患者，我们也终于找到了更好的药物使他们获益。

马智勇教授：每年的ASCO会议都是全球肿瘤专业领域最大的会议，对于肿瘤未来的临床治疗具有引导作用。在今年的ASCO会议上，更多的突破是在KRAS ^G12C靶点，而在BRAF V600靶点和EGFR耐药方面也都有进展。

本次会议的LBA9009报道了KRYSTAL-1研究中Adagrasib（MRTX849）在伴活动性、未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移的KRAS ^G12C突变NSCLC患者的疗效及安全性的数据，既往的临床研究入组通常会要求受试者脑部病灶稳定，而本研究纳入的是活动性脑转移的人群。KRYSTAL-1研究共纳入的受试者中有19例为活动性、未经治疗CNS转移的患者，在接受Adagrasib治疗后，总的颅内ORR为32%，DCR 84%。全身ORR为37%，DCR为79%。中位随访时间6.6个月，中位颅内DOR尚未达到，中位颅内PFS 4.2个月，中位OS尚未达到。未发生4~5级TRAE。导致减量/剂量中断的TRAE发生率48%，导致治疗终止的TRAE发生率低至4%。这项研究证实了Adagrasib在活动性CNS转移的KRAS ^G12C突变NSCLC患者中具有令人鼓舞的、持续的、中枢神经特异性活性，全身疗效可观，是第一个证实对活动性脑转移有效的KRAS抑制剂药物。近年来，KRAS突变靶向药物逐渐崭露头角，除了Adagrasib，Sotorasib(AMG510)也已被FDA获批上市，在国内三亚及博鳌乐城先行区已经可及，在研的诺华KRAS抑制剂JDQ443的疗效也同样令人印象深刻，相信KRAS突变阳性患者的精准治疗在不远的未来可以实现。

另外IFCT-2004 BlaDE治疗BRAF V600E法国的真实世界研究队列中， 54家分中心共纳入163例携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗，对于BRAF V600E这一少见靶点，样本量可观，主要终点为12月OS率，中位随访27.4个月，44例接受达拉非尼+曲美替尼作为一线治疗的患者，12月OS率67.4%，中位PFS 18.2个月，中位OS 24.1个月，ORR达82.9%，DCR为100%。因AE停药率低至10 %。真实世界结果和注册研究数据一致，进一步证实达拉非尼+曲美替尼对BRAF V600E突变转移性NSCLC患者具有显著疗效，安全性良好。

靶向先行，BRAF突变独领风骚

刘云鹏教授：BRAF V600E突变作为一个少见突变，在非小细胞肺癌中的发生率在1.5%~3%左右，大约每100个患者中有1到3人具有这类突变，BRAF突变肺癌患者预后较差，既往未经精准靶向治疗时，一线治疗采取标准化疗治疗，反应率仅为20%，二线反应率不足10%，中位生存期也仅有一年左右，免疫治疗疗效同样不理想，BRAF V600E突变的患者急需一种疗效更好的方案。

达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗在BRAF V600E突变患者中带来了里程碑般的优异疗效。在一项多中心II期临床研究中，随访5年后发现，双靶联合治疗一线治疗的反应率达到了64%，是传统治疗的数倍，中位PFS达到了14.6个月，OS达到了24.6个月，这种既往认为预后非常差的患者在达拉非尼联合曲美替尼的治疗下，获得了很好的生存获益。在2021年ESMO大会上公布的一项真实世界研究中，一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF V600E突变型非小细胞肺癌患者OS可达29.3个月到34.7个月。结合以上临床研究数据，可以说达拉非尼联合曲美替尼是BRAF V600E型肺癌患者目前一线治疗的最佳选择，该方案也已经被我国CSCO指南，美国、欧洲等多项权威指南列为晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌的一线治疗方案。

目前，达拉非尼联合曲美替尼已在国内获批，为中国的BRAF V600突变肺癌患者提供了新的更有效的选择，对于之后围手术期的治疗及术后的辅助治疗提供了探索方向。另外达拉非尼+曲美替尼都通过口服给药，使用更方便，治疗依从性更高，不良反应经医生个体化管理也安全可控。希望双靶联合治疗能够早日进入医保，惠及更多的患者。

马智勇教授： BRAF V600E是NSCLC预后不良的独立因素，与更差的PFS、OS相关，出现脑转移后的患者预后更差，以往的传统化疗带来的获益非常有限，ORR仅为23%，mPFS约7个月，平均生存期仅有13个月，与达拉非尼+曲美替尼带来的24个月的OS获益相去甚远，接受免疫治疗的BRAF V600E的患者，其有效率也仅为24%，中位PFS 3.1个月，BRAF V600E NSCLC患者仍存在着未满足的临床需求。达拉非尼+曲美替尼的联合带来了针对BRAF V600E突变的首个精准疗法。达拉非尼是BRAF V600小分子抑制剂，曲美替尼则是可逆的MEK1/2小分子抑制剂，二者联合可全面阻断MAPK通路，带来更为高效的靶点抑制作用。多中心Ⅱ期BRF113928研究中，初治BRAF V600E突变晚期NSCLC患者经过达拉非尼+曲美替尼治疗，到达了非常好的疗效，ORR达64%，中位PFS 14.6个月，中位OS长达24.6个月，5年OS率达到22%。经治患者的ORR 68.4%，中位PFS 10.2个月，中位OS 18.2个月，5年OS率同样接近20%。这种联合模式给晚期患者带来的5年生存获益是以往传统治疗远不能企及的。该方案安全性良好，最常见不良反应为发热和胃肠道反应，且大部分均为1-2级。进行针对性的患者宣教和早期干预会使不良反应的具有更好的可控性和耐受性。和传统疗法相比达拉非尼+曲美替尼可为BRAF V600E突变NSCLC患者带来更为显著的临床获益。在刚刚结束的ASCO会议上，达拉非尼+曲美替尼在真实世界研究数据也进一步证实了这一点，44例接受达拉非尼+曲美替尼作为一线治疗的患者，12月OS率67.4%，中位PFS 18.2个月，中位OS24.1月，ORR为82.9%，DCR为100%，因AE停药率低至10%，从近远期疗效和安全性方面来看，达拉非尼+曲美替尼不失为BRAF V600E突变患者一线治疗的最佳选择。

达拉非尼和曲美替尼药物的上市为中国的BRAF V600E突变NSCLC人群带来了可及的、能实现的精准治疗，具有更优的ORR，PFS和OS数据，5年的OS率令人惊喜，不良反应可逆可控。此外，耐药问题作为靶向治疗的关切方面，机制尚不明确，还需积极开展临床研究探索达拉非尼+曲美替尼的耐药机制，为耐药后患者的制定最佳治疗策略寻找依据。

达拉非尼+曲美替尼的疗效及安全性数据无疑给BRAF V600突变的患者治疗带来了更好的选择，从经济角度讲，也期盼能达拉非尼+曲美替尼治疗NSCLC可以早日进入国家医保，惠及更多的患者，使BRAF V600突变的NSCLC患者得到早期的全面受益。

MCC号TML22062486有效期2023-06-22，资料过期，视同作废。

此文章内容仅供医疗卫生等专业人士参考。

责任编辑：TY
排版编辑：Lillian