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【2022 EHA 回顾】全体大会知多少（2）-Elaine Dzierzak教授发表演讲，详解血液疾病的起源、分层和异质性

2022年06月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月9至17日，第27届欧洲血液学协会（EHA）年会在奥地利维也纳通过线上+线下组合会议的形式举行。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，EHA的年度盛会吸引了来自全球100多个国家的一万余名专业人士分享血液学领域的前沿进展。本次大会涵盖了血液学研究的各个方面，来自全球的专家学者共同探讨和分享了有关血液学的创新理念，报告了最新的科学和临床相关研究结果。

Elaine Dzierzak教授曾在耶鲁大学获得免疫学博士学位，并在麻省理工学院攻读逆转录病毒介导的转基因技术博士后。她在英国伦敦的国家医学研究所(1989年)开始了她的研究实验室。Elaine Dzierzak教授目前任职爱丁堡大学，是炎症研究中心的血液再生学主席，麾下实验室聚焦于造血干细胞生成、临床细胞替代疗法、血液相关遗传疾病和白血病等尖端领域。在本次EHA年会上，Elaine Dzierzak教授就血液疾病的起源、分层和异质性发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。

造血干细胞短缺，学界尝试多途径解决

Elaine Dzierzak教授指出，由于造血干细胞的短缺，目前的造血疗法仍然非常有限；HLA匹配方面的限制也给干细胞移植造成了很多阻碍。为了缓解这种情况，学界已经做出多种尝试，通过胚胎干细胞、多能干细胞或生血内皮细胞等重新生成造血干细胞，涉及的技术包括：细胞重组、去分化、体外分化、扩大培养、基因编辑等。

其中，从头培养造血干细胞以及通过细胞重组生成造血干细胞的方法都未能获得成功。而体外分化和扩大培养能够使得人类造血干细胞在体外培养液中筛选产生特定的克隆，并得到一定程度的扩增；结合基因编辑技术，将提供机会可以开发、识别血液疾病的独特细胞和分子靶点，从而可能为相关患者提供新的治疗方法。

造血系统的发生发育、胚源定位

在过去的基础研究中，不同血细胞的胚胎来源已被逐步确定，但涉及长期造血再生的细胞群体来源尚不明确；尤其对于造血干细胞的起源，学界一直存在争论。既往研究显示，成人造血系统的某些部分来自于卵黄囊，大部分来自于体内产生的造血干细胞。

近年来，新理论认为胚内中胚层的主动脉-性腺-中肾区（AGM区）与造血干细胞的起源密切相关。动物实验显示，胚胎中的永久造血原位发生在AGM区，继而定位于背主动脉；卵黄囊动脉和脐动脉之间的循环也存在造血前体细胞。Elaine Dzierzak教授总结称，造血干细胞向主动脉区富集时，表达多种特定的造血细胞标志物，包括cKit、CD34、CD45等，这些标志物有助于定位具备长期造血功能的克隆。

促进内皮造血转化，诱导造血干细胞分化

除了特异性标志物外，这些造血细胞还存在着一定的异质性，背主动脉的细胞群中有过半都是造血祖细胞，只有1%到2%是造血干细胞、能够发挥造血功能。如何诱导这些细胞的内皮造血转化，以及如何区分这些细胞的表型和功能成为了又一焦点。

通过转录水平的调控，促进内皮造血转化，能够导致细胞失去粘着性、发生形态学改变，进而形成具有特定功能、能够快速迁移的造血干细胞。包含七个关键转录因子的HEPTAD转录因子复合体与这一过程密切相关，能够直接影响人类造血系统的基因表达，有助于上调造血系统的生成；因此，基因敲除、编辑等技术有望实现对这些通路的干预，进而提升内源造血干细胞的水平。

Elaine Dzierzak教授表示，既往基础研究已经探索了HEPTAD转录因子复合体中RUNX1与GATA2等位基因的表达对造血干细胞生成及招募的影响，确证了二者的关键作用；这两种转录因子在造血系统形成的各个阶段均存在表达。针对其他几种关键转录因子的研究还在进行中，有望进一步明确HEPTAD转录因子复合体的具体作用机制。此外，研究还发现了GATA2增强子，在造血分化中发挥重要的调控作用，未来有潜力作为急性髓性白血病和原发性免疫缺陷的治疗靶点；这一增强因子的发现也提示，需要更深入地探索相关调控系统。

造血干细胞发生发展的随机模型

来源于胚胎的这些特定的细胞系，无论是祖细胞还是造血干细胞都拥有相同的遗传因素，但其表型和功能都随着转录水平的调节和表观遗传的修饰存在多种多样的变化；发育生物学领域尝试通过建立生血内皮细胞发生发展的动态基因模型，以期通过合适时机的筛选获得特定的细胞系。

在确证胚胎干细胞的异质性和随机性后，学界开展了许多针对性的研究。Elaine Dzierzak教授再次强调了诸如HEPTAD复合体之类的转录因子在这一动态模型中的重要性，尤其是GATA2基因的表达。她表示，需要密切关注这些关键转录因子的表达水平是否稳定，还需要理解同一复合体或转录组内，不同转录因子的表达水平会对彼此产生何种影响，这样才能了解整个动态发展的过程，进而基于不同的分化轨迹构建整个模型。目前相关研究已完成高度富集人群的单细胞转录组分析，涉及CD31、GATA2、c-Kit等基因。

了解人类造血系统的发生与发育，对于造血干细胞的生成和培养有着至关重要的意义。Elaine Dzierzak教授在此次演讲中，明确了当前造血干细胞治疗的障碍，并给出了多年来学界尝试的解决方法；详细解说了造血干细胞的异质性，及其与特定转录因子的关联，并构建了一个造血干细胞发展的随机模型。功能性细胞的胚胎发育和关键遗传因素的探索为血液学疾病领域提供了新的方向，有望进一步改善造血疗法，为相关患者带来新的希望。

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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