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十邑论坛第149期 | 走近ASCO研究进展：PD-1单抗在dMMR局部晚期直肠癌中的治愈性治疗

2022年06月20日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。局部晚期直肠癌患者的标准治疗是化疗、放疗和手术三联治疗。随着免疫治疗的出现，生物标志物分析发现错配修复缺陷（dMMR）患者对于免疫疗法高度敏感，因此免疫治疗作为局部晚期dMMR直肠癌患者的治疗手段引发了广泛兴趣。第149期十邑论坛分享本次ASCO年会中的突破性研究摘要5（LBA5）——PD-1抑制剂治疗dMMR局部晚期直肠癌的研究，并阐述研究的意义和前景。

赵珅解读

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赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究详情

局部晚期直肠癌的标准治疗模式是联合化疗，放疗和手术的综合治疗。尽管综合治疗模式可达到治愈，但是放疗和手术常导致严重并发症，显著影响患者生活质量。化疗和放化疗后达到完全临床缓解（cCR）的患者中，豁免手术逐步受到关注。

约5%~10%的直肠癌患者为dMMR。此类患者对化疗相对耐药，既往研究发现dMMR直肠癌患者化疗过程中有30%出现疾病进展。而dMMR转移性肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）高度有效，完全反应（CR）率约为10%。因此，研究探索了在局部晚期dMMR直肠癌患者中，PD-1单抗是否可以替代化疗，替代化放疗或替代化放疗及手术。

研究纳入Ⅱ~Ⅲ期dMMR直肠癌患者，患者接受PD-1单抗Dostarlimab治疗6周，之后行MRI、PET-CT及内镜评估肿瘤情况，确定cCR的患者可免于手术，仅接受每4个月一次的密切随访；如果有肿瘤残留，则接受标准放化疗，如果cCR则可免于手术，有肿瘤残留行手术治疗。目标患者数量为30例。主要终点是PD-1抑制剂±化放疗的客观反应率（ORR），病理完全缓解（pCR）率或PD-1抑制剂±化放疗后12个月的cCR率。次要终点为安全性和耐受性。ORR和cCR主要通过MRI和内镜评估（图1）。

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图1 研究设计

目前入组18例患者。患者肿瘤负荷较大，94%的患者淋巴结阳性，可能需要放化疗及手术治疗。患者中位肿瘤突变负荷（TMB）为67 mut/Mb（表1）。

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表1 患者基线特征

目前共14例患者完成治疗，全部患者均达到cCR，患者均未进行放疗和手术治疗（表2）。大多数患者在治疗6个月时达到cCR（图2）。最后入组的4例患者依旧在接受治疗，第18号患者已经达到cCR，目前继续治疗中。

表2 14例患者对PD-1抑制剂的反应情况

图2 反应持续情况

结果显示最初14例入组患者的cCR率达到100%。研究中没有3~4级不良事件发生。没有患者需要行化疗，放疗或手术治疗。在随访中没有患者发生疾病复发，但是还需要更长时间的随访观察患者的长期预后。

研究为免疫治疗作为治愈性疗法提供了框架，强调了生物标志物驱动疗法在早期疾病中的临床影响。dMMR患者占到全部肿瘤的3%~4%，早期dMMR患者有望免于化疗，放疗和手术。对于现代化疗、放疗和手术不可及的地区，免疫疗法有可能会被迅速纳入临床实践中。目前研究已经在《新英格兰医学杂志》上发表。

专家点评：定义免疫疗法在局限性dMMR直肠癌患者中的作用

目前T3-4/N+直肠癌的标准治疗为全程新辅助治疗（TNT）。但是TNT可能会导致严重并发症，很多研究试图在保持疗效的同时消除部分治疗手段，例如选择性豁免部分放化疗，或对达到cCR的患者省略手术。该研究试图使用PD-1抑制剂单药治疗dMMR患者，研究得到了强力数据支持，显示PD-1抑制剂单药治疗局部晚期dMMR直肠癌具有高度有效性。

NICHE研究公布了新辅助免疫治疗有前景的数据。研究显示dMMR患者接受免疫新辅助治疗具有很高的pCR率，部分错配修复完整（pMMR）患者也达到了pCR，但是研究还需要进一步随访。

当前研究显示接受PD-1抑制剂治疗的dMMR患者100%达到cCR，无需接受化放疗或手术，且显示出持久反应。研究具有重要临床意义，100%的cCR率数据卓越，且免于放疗和手术可以更好满足患者、特别是年轻患者的生活质量需求。研究的缺陷在于缺乏对照。OPRA研究是关于TNT后豁免手术的研究，研究纳入了部分dMMR患者，期待此类患者结果分析。

研究具有足够的科学性。大量研究证实ICI在早期肿瘤较晚期肿瘤中更为有效，可能是由于免疫抑制程度更低。NICHE研究中免疫新辅助治疗也显示出优于晚期肿瘤的疗效。

研究样本量相对较小，目前仅14例患者完成治疗，中位随访时间6.8个月，而OPRA研究显示88%的肿瘤在TNT完成后2年发生。且研究目前仅有cCR终点数据，还没有生存结局数据。至于后续是否需要进行随机研究来改变临床实践，由于dMMR患者数量较少，随机研究将较难开展。研究还需要更大样本量，更长随访时间，需要多机构参与，以为改变临床实践积累更多证据。

研究为PD-1抑制剂治疗局部晚期dMMR提供了初步令人振奋的数据，但是还有更多问题有待解答，包括肿瘤复发后如何进行挽救治疗，循环肿瘤DNA（ctDNA）或PET结果是否可预测pCR，新辅助治疗的最佳持续时间，是否需要联合治疗。此外，大多数dMMR患者存在林奇综合征，单独免疫治疗能否防止林奇相关的结直肠癌及其他恶性肿瘤的产生还不清楚。期待随着研究进行，未来这些问题可以得到答案。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/149.pptx

责任编辑：Mikey
排版编辑：xiaodong