近日，北京协和医院王孟昭教授，台湾大学医学院杨志新教授和哈佛大学医学院附属Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jänne教授领衔的研究团队（中国医学科学院北京协和医院为第一单位，王孟昭为第一作者）在Cancer Discovery（IF=39.397）杂志发表了题为“Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations”的研究论文，探索了EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制剂——Sunvozertinib（DZD9008，舒沃替尼）的临床活性。
关于Sunvozertinib
肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中约80%为NSCLC。而EGFR基因突变是亚洲人种NSCLC中最常见的基因突变，中国患者突变率为35~40%，突变的位点发生在18、19、20、21号外显子上。其中，EGFR外显子20插入突变（ex20ins）仅占EGFR突变的4%~10%，目前针对EGFR exon20ins突变（发生率约为NSCLC 的2%）的靶向治疗发展仍面临诸多挑战。
舒沃替尼是由江苏迪哲医药有限公司研发的一种口服、强效、不可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对EGFR exon20ins突变和其他突变具有活性。在细胞系和异种移植模型中，sunvozertinib已显示出良好的抗肿瘤活性。
对于舒沃替尼，2020年12月，中国CDE授予“突破性治疗药物品种”。2022年获得美国FDA突破性疗法认定。目前正在中国、美国、欧盟、日本、澳大利亚、韩国以及其他国家和地区进行Ⅱ期关键临床试验。截至目前，这是肺癌领域首个且唯一一个获得中美双“突破性疗法认定（BTD）”的国创新药。
本文对于舒沃替尼在体外和体内对于EGFR exon20ins突变的抗肿瘤活性以及抑制EGFR exon20ins突变的作用机制进行了详细阐述，并详细报道了正在进行的两项Ⅰ期研究中有关舒沃替尼安全性、药代动力学（PK）和疗效的分析结果。
Sunvozertinib的分子结构设计
基于稀有并已知的EGFR 20号外显子插入结构信息，研究者在2-氨基嘧啶的C-4位置上使用转动性较为灵活的苯胺基结构来取代奥希替尼的甲基吲哚，并对苯胺基上的苯环进行不同取代基的广泛结构与活性关系研究。通过细胞EGFR磷酸化分析实验（L858R/T790M、ASV、NPH和野生型）筛选出比奥希替尼具有更强效的、靶向EGFR 20号外显子插入突变的、不可逆共价的化合物。
经过深入的结构与活性关系研究发现，在2-氨基嘧啶的C-4位置上连接苯胺基能提供一个具有强效EGFR 20号外显子插入抑制作用的优选结构。在所有苯胺基邻位取代基中的研究，根据其对EGFR靶点磷酸化，细胞的抑制作用，对野生型EGFR的选择性和体外DMPK参数的优势，进行逐步优化。最终，基于对化合物的整体特性，项目团队决定选择了嘧啶类化合物舒沃替尼作为候选药物，继续进行了大量的非临床动物体内药代动力学，抗肿瘤有效性和安全性研发实验。结果表明舒沃替尼在大鼠和犬中均具有高渗透性和生物利用度。舒沃替尼对主要EGFR 20号外显子插入亚型的选择性至少是EGFR野生型的2倍。舒沃替尼的构效关系（SAR）)如图1示。
图1. 舒沃替尼与EGFR受体的结合：(i) 氨基嘧啶与Met796残基的双铰链相互作用; (ii) 丙烯酰胺基团与Cys797残基通过不可逆共价键结合; (iii) 2-羟基丙烷-2-基占据C螺旋部位的空间; (iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道端的极性相互作用。 绿色: 碳原子; 紫色: 氮原子; 红色: 氧原子; 深绿色: 氯原子; 浅蓝色: 氟原子。蛋白表面的颜色代表ATP结合袋，并仅供参考示意
此外，该研究展示了舒沃替尼在酶和细胞水平以及在异种移植物和转基因动物模型中抑制EGFR外显子20ins的体外和体内活性。该研究还通过构效关系阐明了舒沃替尼抑制EGFR外显子20ins的机制。结果证明，舒沃替尼作为一款EGFR exon20ins抑制剂，在异种移植模型中表现出良好的药代动力学（PK）/药效学（PD）特性，且对EGFR野生型作用较弱。
舒沃替尼治疗EGFR或HER2突变型晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果
Ⅰ期临床研究包括全球多中心临床研究WU-KONG1 （NCT03974022）和中国多中心临床研究WU-KONG2（CTR20192097）。
研究介绍
WU-KONG1是一项在美国、澳大利亚、韩国及中国台湾等17家医疗机构进行的Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、多中心临床研究。研究包括两部分：A部分（包括剂量递增、食物效应和剂量扩展三部分）和B部分（剂量延展）。
WU-KONG2是一项在中国8家医疗机构进行的Ⅰ期、开放标签、多中心临床研究，包括剂量递增和剂量扩展两部分，这两部分的研究设计与WU-KONG1类似。
主要研究终点是评估舒沃替尼的安全性和耐受性、确定其最大耐受剂量（MTD）。次要研究终点包括舒沃替尼药代动力学分析、依据RECIST1.1标准评估的抗肿瘤疗效等。
研究结果
2019年7月9日至2021年4月3日，研究共纳入102例携带EGFR或HER2突变的晚期NSCLC患者，并接受舒沃替尼口服治疗（剂量：50 mg~400 mg/次/日）。
疗效分析集纳入了56例携带EGFR 20号外显子插入突变的患者，研究结果提示舒沃替尼在治疗剂量≥100mg/次/日，显示出对各种EGFR 20号外显子插入突变亚型的患者有效，对基线脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性（如图2A）。特别值得关注的是，在Ⅱ期研究推荐剂量300mg剂量组，基线脑转移患者占比49%，最佳客观缓解率（ORR）高达48.4%，疾病控制率（DCR）达90.3%。
至数据截止日，中位无疾病进展生存期（mPFS）、中位生存期（mOS）均尚未达到，不同剂量组共23位达到肿瘤缓解的患者，仍有15位患者仍在持续缓解中（如图2B），研究还在随访中。
图2 舒沃替尼在多线治疗后复发或无效的EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC中的临床疗效
在安全性方面，整体而言，不良反应谱与传统EGFR TKI类似，无特殊不良反应。因药物相关的TEAEs(治疗期间出现的严重不良事件)导致永久停药和减剂量的比例较低，与同类产品相比，舒沃替尼具有更好的安全性。
除此之外，舒沃替尼作为口服制剂，无需预处理，也无需根据体重调整剂量，临床应用较为方便，患者依从性好。
值得一提的是，在WU-KONG1和WU-KONG2研究的汇总分析中，初步数据显示舒沃替尼对于EGFR敏感突变、EGFR敏感/T790M双突变和HER2 exon20ins突变的NSCLC也有抗肿瘤活性。
综上所述，非临床研究和Ⅰ期临床研究数据均表明舒沃替尼具有良好的安全性/耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性，这为其在治疗携带EGFR exon20ins突变型NSCLC中的进一步临床研发提供了依据。
Wang M, Yang JC, Mitchell PL, Fang J, Camidge DR, Nian W, Chiu CH, Zhou J, Zhao Y, Su WC, Yang TY, Zhu VW, Millward M, Fan Y, Huang WT, Cheng Y, Jiang L, Brungs D, Bazhenova L, Lee CK, Gao B, Xu Y, Hsu WH, Zheng L, Janne PA. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Cancer Discov. 2022 Apr 11:candisc.1615.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. Epub ahead of print. PMID: 35404393.
排版编辑：Mathilda
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