近日， 2022年美国临床肿瘤学会年会（ ASCO）在美国伊利诺伊州芝加哥以线上+线下的形式成功召开，展示了当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，其中非小细胞肺癌（NSCLC）MET靶点的最新进展是本届ASCO会议的学术热点。随着基因检测技术的进步和新药研发速度的提升，MET靶点已经引发了广泛关注，多项相关研究惊艳亮相各大学术会议。值此之际，默克【肺腑之言】携手北京大学肿瘤医院赵军教授，深入解读肺癌MET基因异常以及治疗进展，分享诊疗经验，启发临床实践。
专家简介
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤中心副主任 胸部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员 京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
MET14外显子（METex14）跳跃突变是MET异常的主要形式之一，在刚刚召开的ASCO大会上，METex14跳跃突变的重要研究更新有哪些？现有的MET-TKI临床应用现状如何？
赵军教授： MET被认为是继EGFR/ALK之后NSCLC精准治疗领域又一重要的分子治疗靶点。MET通路的异常激活有多种类型，包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET重排等1。在这些MET通路异常中，针对METex14跳跃突变的靶向药物进展最为突出，如特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼等都已在全球或国内获批相关适应证。近期的学术会议上更新的数据显示，对于T+(组织学检测阳性)METex14跳跃突变晚期NSCLC初治和经治患者，特泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）分别为54.7%和47.7%，无进展生存期（PFS）分别为15.3和11.1个月；卡马替尼ORR分别为68.3%和44%， PFS分别为12.5和5.5个月；赛沃替尼ORR分别为46.4%和40.5%， PFS分别为6.9和6.9个月2,3,4，均显示了优异的疗效。今年的ASCO大会上，又有几项MET抑制剂的相关研究值得关注。
VISION研究5：特泊替尼用于晚期METex14跳跃突变NSCLC亚洲患者的研究结果(摘要号: 9120)。该研究纳入通过液体 (L+) 或组织 (T+) 活检确诊晚期 METex14 跳跃突变的NSCLC 患者，接受特泊替尼治疗。在79 名亚洲患者（38% 的女性，42% 的吸烟史，34% 的初治和 82% 的腺癌）的疗效评估中，ORR 为 54.4%，mDOR 为 18.5 个月，PFS 为 12.1 个月，mOS 为 20.4 个月。 1L 患者 (n=27) 的 ORR 为 66.7%，2L+患者 (n=52) 为 48.1% 。无论 L+或T+患者，都观察到特泊替尼的抗肿瘤活性。在 88 名亚洲患者的安全性分析中，最常见的不良事件 (AE) 是外周水肿、血肌酐升高和腹泻。 29.5% 的患者出现≥3 级治疗相关不良事件(TRAE），大多数安全可控。众所周知，特泊替尼是一种高选择性、强效的 MET 抑制剂，基于VISION研究的优异结果，已在多个亚洲国家获批用于治疗晚期 METex14 跳跃突变 NSCLC。本次报道的亚洲患者数据表明，特泊替尼在 METex14 跳跃突变的亚洲NSCLC患者中具有强大而持久的临床活性和可控的安全性。
图1：Tepotinib治疗亚洲METex14跳跃突变NSCLC患者
CHRYSALIS研究6：Amivantamab治疗METex14跳跃突变NSCLC患者的更新结果（摘要号: 9008）。Amivantamab是一种针对EGFR- MET的双特异性抗体，在这项剂量递增/剂量扩展的I期研究，截至 2022 年 4 月 11 日，55名 METex14跳跃突变患者接受了Amivantamab治疗。患者中位年龄为 70 岁，58% 为女性， 23%存在基线脑转移。在可评估的46名患者中，7 名患者既往未接受过治疗，15 名患者既往未接受过 MET 抑制剂，24 名患者既往接受过 MET 抑制剂。总体缓解率为 33%（初治患者为 57% [4/7]，既往未接受过 MET 抑制剂治疗的患者为 47% [7/15]，接受过 MET 抑制剂治疗的患者为 17% [4/24] ）。无论既往治疗如何，临床获益率（CBR）> 59%。mDOR未达到（2.1-12.2 个月），mPFS 6.7m（95%CI 2.9-15.3），10位患者DOR ≥6 个月，安全性概况与先前报道一致。总体而言，Amivantamab 在METex14 NSCLC患者中显示出一定的抗肿瘤活性，期待后续数据的进一步披露。
图2：Amivantamab治疗METex14跳跃突变NSCLC患者
此外卡马替尼也公布了针对METex14和MET扩增患者的辅助以及新辅助的实验方案15，我们期待看到MET-TKI给更多的患者带来获益。
我们可以看到目前报道的几种MET抑制剂各有特点（图3），其中Tepotinib对于1L 治疗、TBx+(组织检测阳性)的METex14患者疗效非常优异，ORR达到54.7%，mPFS达到15.3m， mOS达到29.7m，其亚洲人群数据更是优于全人群，并且作为全球首个上市的MET抑制剂，已在多个国家和地区获批。Amivantamab在I期研究中显示≥3级不良反应发生率相对更低一些。这也提示我们在临床实践中要关注患者的基线情况，例如人种，年龄，体态状况乃至于性别等，贯彻精准诊疗，个体化治疗的理念，这样才能给患者带来更多获益。
图3：几种MET抑制剂的基本信息2-6（请注意，这些不是比较性研究，未进行头对头评估）
针对其他形式的MET异常，如MET扩增或过表达，本届 ASCO大会的相关研究进展又有哪些？
赵军教授：既往多项研究基本已经明确MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制7。针对此类型患者，吴一龙教授开展的INSIGHT研究，即特泊替尼联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药后发生MET扩增使用双药联合的临床试验显示，mPFS为16.6个月，中位总生存期（mOS）为37.3个月，疗效显著8。此外试验也证明了免疫组化3+的患者能够从治疗中获益。随着药品的迭代升级，当前正在开展的研究大部分集中在第三代EGFR-TKI联合MET抑制剂，如奥希替尼联合卡马替尼（GEOMETRY-E研究）、奥希替尼联合赛沃替尼（TATTON研究）、奥希替尼联合特泊替尼（INSIGHT2研究）等9.10.11。我们也期望结果尽快出炉，以明确联合治疗是否能达到预期的生存改善。此外， 今年ASCO大会报道的VISION研究队列B的探索性分析（摘要号: 9121）12显示，针对既往未接受过治疗的高水平MET扩增的NSCLC患者，特泊替尼治疗的疗效显著，ORR 为71.4% (29.0, 96.3)，mPFS 达15.6个月(1.4, ne)，为临床实践提供了一定的指导意义。
目前针对MET过表达多是探索性研究，今年ASCO会议上报道了两项c-MET靶点抗体药物偶联物——Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）用于c-MET过表达NSCLC患者的研究数据。一项研究探索了Teliso-V单药在既往接受过治疗的c-MET过表达NSCLC患者中的结果（摘要号: 9013) 13，评估了122例患者的ORR，结果显示， EGFR野生型非鳞癌组ORR 为36.5%，其中，高度c-MET过表达人群的ORR为52.2%，中度c-MET过表达人群的ORR为24.1%；EGFR突变型非鳞癌组和鳞癌组的ORR则相对较低，分别为11.6%，11.1%。33% 的患者发生过治疗中止。另一项I/Ib期研究探索了 Teliso-V +奥希替尼用于既往奥希替尼治疗失败的c-Met 过表达、EGFR突变晚期NSCLC的结果（摘要号: 9013) 14，入组了25例患者。总体人群的ORR为 56%（n=18），高度c-MET过表达人群的ORR为50%(n=10)，中度c-MET过表达人群的ORR为63%(n=8), 32% 的患者出现≥3 级治疗相关不良事件(TRAE）。这些数据初步揭示了MET抑制剂对于c-MET过表达NSCLC患者具有一定的疗效，我们也期待看到更成熟的数据披露。
目前，特泊替尼已在海南博鳌乐城先行区可及，并已纳入上海沪惠保海外特殊药品目录，这对于中国MET异常改变的NSCLC患者有何实际意义？
赵军教授：我们知道药物在临床试验中取得良好疗效，这只是完成了临床实践中关键步骤之一，实现了有药可用。后续急需解决的问题如何让患者可及、可负担。乐城先行区享有国家赋予的特许药械进口政策，享有临床急需进口医疗器械和药品的审批权，该政策可使有条件的患者试用新药。而费用问题又成为另一个“拦路虎”。沪惠保等商业保险的补充极大地缓解了费用问题，真正让患者可负担。因此在政策和治疗现状的指导下，博鳌乐城等先试先行区为患者提供了一种路径，提供了可获取创新药物的治疗机会。目前，特泊替尼已落地博鳌乐城先行区，并纳入“乐城全球特药险”及“沪惠保”，让中国罹患MET异常改变的NSCLC患者不仅有机会能够获得全球创新的靶向治疗方案，还能减轻用药负担，在一定程度上实现“用得上、用得起”创新肿瘤药物。相信随着包括特泊替尼在内的MET抑制剂的临床广泛应用，MET通路异常改变的NSCLC患者必将会获得更长的生存期。
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