首页 > 文章详情

“觅得良伴”？——芦比替定联合免疫治疗初探索

2022年06月15日

来源：肿瘤资讯

作为全球肿瘤行业的“奥斯卡颁奖典礼”，每年的ASCO大会上都会发表过去一年中肿瘤行业最新的研究成果。而其中对于不同种类的药物之间如何组合探索的研究颇令人关注。芦比替定作为海鞘素衍生物的全新化疗药物于2020年2月被FDA批准其用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)成人患者。

作为小细胞肺癌20年来唯一批准用于二线治疗的化疗药物，其在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期研究中均展现了良好的治疗前景。但由于小细胞肺癌的疾病特点（易复发且患者通常处于体力较差的状态）使得芦比替定在二线联合治疗时，患者常常因平多种药物的毒副作用限制而无法接受足剂量给药。

因此在今年ASCO上，两篇对于免疫检查点抑制剂治疗联合芦比替定的探索性研究揭示了另一种后线治疗的可能性，本期我们邀请到了来自中国医学科学院肿瘤医院医院的王燕教授为我们分享一下这两篇摘要。

王燕

主任医师，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委

《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

研究一

芦比替定（Lurbinectedin）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）的1/2期试验：LUPER研究。

这项LUPER的目的为研究探索了芦比替定联合帕博利珠单抗作为含铂类药物治疗失败后SCLC患者二线治疗方案的安全性、耐受性和初步疗效。本次大会上暂时列出了Ⅰ期数据。

研究方法

在这项Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04358237）中，纳入了组织学确诊的SCLC患者，入组条件包括既往接受化疗后疾病进展（研究开始前≥4周）、既往未接受过免疫治疗，体力评分（ECOG PS）为0-1分且根据RECIST 1.1有可测量病灶。且允许接受过针对脑转移治疗、脑病灶稳定和无症状脑转移(BM)的患者入组。

研究进行3 + 3剂量递增以确定芦比替定联合帕博利珠单抗的Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。本研究中芦比替定分为2.4 mg/m²（DL1）和3.2 mg/m² （DL2）两个剂量组，均为IV Q3W，联合帕博利珠单抗(固定剂量200 mg)，IV Q3W。

推荐Ⅱ期剂量确定方法为第一个周期内0/3例患者或≤1/6例患者发生剂量限制性毒性（DLT）的最大耐受剂量（MTD）。

本研究的主要事件终点为疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。次要终点包括根据CTCAE 5.0的安全性、初步疗效和药代动力学。

研究结果

截止发稿，西班牙3家医院共入组了13例患者(DL1，n = 7；DL2，n = 6)。中位年龄为66（范围43-78）岁，46.2%为女性，61.5% 的ECOG PS为1。其中38.5%的无铂类药物治疗间隔<90天，30.8%的乳酸脱氢酶（LDH）>正常上限，15.4%的患者存在脑转移（BM）。

①　在DL1（2.4 mg/m²）队列中发生1例剂量限制毒性（3级乏力）和1例4级中性粒细胞减少症，持续 > 3天（出现2级时通过G-CSF预防控制，无需延迟给药或调整剂量）。

②　在DL2（3.2 mg/m²）队列中未报告剂量限制毒性。RP2D确定为芦比替定3.2 mg/m²和帕博利珠单抗200 mg IV Q3W。

总结

截止2022年1月21日，5例（38.4%）患者仍在接受治疗（1例DL1患者在周期1因COVID-19停药）。中位治疗持续时间为2.1个月（0-11.8），5例（38.5%）患者≥8个周期，芦比替定和帕博利珠单抗的中位相对剂量强度分别为91.1%和95.7%。2例（15.4%）患者因免疫相关不良反应（2级非感染性肺炎；3级 ALT升高）停用帕博利珠单抗。两个剂量组中均见到缓解病例，ORR为30.8%（1例确认完全缓解，3例部分缓解）；3例患者疾病稳定（SD；包括1例SD > 12周的患者），5例（38.5%）患者发生疾病进展（PD）。

结论

这是第一项证明二线芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发性SCLC患者的安全性特征和初步疗效可管理的研究。该联合用药需要在正在进行的Ⅱ期扩展研究中进一步确认。临床试验信息：NCT04358237。

专家点评

作为第一项二线使用芦比替定联合帕博利珠单抗的探索性研究。虽然仅为Ⅰ期初步研究，纳入人数较少但已展现了比较好的治疗前景以及安全性，毕竟小细胞肺癌的二线治疗方案中口服托泊替康其客观缓解率仅为20%左右，且骨髓抑制毒副作用较明显。

从机理来看芦比替定能够抑制转录，同时可调节肿瘤微环境，使大量释放的新生抗原重新被免疫系统识别，因此有可能与抗PD-1类产品联合增效，达到1+1＞2的疗效。虽然之前芦比替定联合阿霉素与化疗（CAV／拓普替康）随机对照的大型Ⅲ期研究ATLANTIS在二线治疗中看到了安全性的提升，尤其在一线治疗缓解时间长的患者中PFS明显延长，但主要研究终点OS却遭遇滑铁卢，可能原因是阿霉素的不良反应导致用药时间缩短，而药物暴露时间与OS有明显相关性。因此本研究中帕博利珠单抗是否能成为芦比替定的“良伴”，携手相持，赢到终点，也是值得期待。但本研究中不允许一线用过免疫治疗的患者入组，而目前免疫联合化疗是标准的一线推荐，因此即便本研究达到阳性结果，在以后的应用场景也会受到一定限制。因此需要与时俱进，最好能针对临床需要的人群进行下一步研究。

研究二

研究背景

度伐利尤单抗（MEDI4736）与托泊替康或芦比替定治疗既往接受过化疗和免疫治疗的复发性广泛期小细胞肺癌患者的MC1923 Ⅱ期临床试验。

研究方法

这项2期尚在招募的试验正在招募接受基于铂类的化学免疫治疗后进展的ES-SCLC患者，进入三个治疗组。第1组纳入铂类药物敏感的SCLC患者，接受度伐利尤单抗（1500 mg，IV，每3周一次）联合托泊替康（1.25 mg/m²/天，IV，连续5天，每3周一次）治疗。第2组分为2A组和2B组，分别纳入铂类药物敏感或铂类药物耐药的患者，均接受度伐利尤单抗联合芦比替定（3.2 mg/m²，IV，每个21天周期的第1天）治疗。

根据主治医生和患者的偏好，将铂类药物敏感疾病患者分配至第1组或2A组。经治疗/稳定的CNS转移患者可以入选。主要终点是第1组6个月时存活的患者比例（6OS）以及2A组和2B组6个月时存活且无进展的患者比例（6PFS）。次要终点包括安全性、不良事件特征、缓解率、PFS和OS。

截至2022年1月，研究对所有3个组开放，累积2例患者。临床试验信息：NCT04607954。

专家点评

与LUPER研究不同，本研究从设计上看更符合临床实际，研究结果也对临床更有参考价值。首先，选择的人群是标准一线免疫联合化疗后复发的患者。其次，采用多队列设计，分别对敏感复发和耐药复发不同人群进行研究。而且，根据指南设计不同的联合方案，探索持续PD-L1抑制剂治疗在二线的作用。因此我们期待这一研究能够在今年稍晚的WCLC上有一些初步结果使二线小细胞肺癌的治疗上再多一些助力。

参考文献

1. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207419

2. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213333/

3. Mayoux M , Roller A , Pulko V , et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(534):eaav7431.

4. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, Statsenko G, Hochmair MJ, Özgüroğlu M, Ji JH, Voitko O, Poltoratskiy A, Ponce S, Verderame F, Havel L, Bondarenko I, Kazarnowicz A, Losonczy G, Conev NV, Armstrong J, Byrne N, Shire N, Jiang H, Goldman JW; CASPIAN investigators. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6. Epub 2019 Oct 4. PMID: 31590988.

5. Mayoux M , Roller A , Pulko V , et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(534):eaav7431.

责任编辑：肿瘤资讯-moon
排版编辑：肿瘤资讯-casso

2022年06月30日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

“觅得良伴”？——芦比替定联合免疫治疗初探索

2022年06月21日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

联合免疫治疗初探索

2022年06月18日

赵海鹰

解放军第255医院 | 肿瘤内科

从机理来看芦比替定能够抑制转录，同时可调节肿瘤微环境，使大量释放的新生抗原重新被免疫系统识别，因此有可能与抗PD-1类产品联合增效