新一代抗HER2抗体偶联药物（ADC）由于具有强大的旁观者效应，对HER2免疫组化(IHC)3+/2+肿瘤均显示出良好抗肿瘤作用，因而使得HER2再分型成为可能。齐鲁医院李松教授分享一例HER2免疫组化（IHC）2+/荧光原位杂交（FISH）-胃癌病例，患者术后发生转移，一般状况不佳，接受维迪西妥单抗治疗后达到完全缓解（CR），且治疗过程中无不良事件（AE）发生，证实维迪西妥单抗对于HER2 IHC2+胃癌患者的出色疗效和安全性。
病例介绍
山东大学齐鲁医院化疗科副研究员
美国内布拉加大学医学中心病理系 博士
山东大学齐鲁医学院 博士后
山东省卫生健康杰出青年领军人才
CSCO “35 under 35”优秀青年肿瘤医师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会 秘书长
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗协会青年工作组 副主委
基本情况
患者女，60岁，主因“上腹部胀痛不适，大便发黑1周”入院。既往体健。
诊疗经过
血常规示血红蛋白44 g/L，予红细胞6 U静脉输注。
CT示符合胃癌并邻近腹腔、小网膜内淋巴结转移表现。
胃镜示胃体占位。
病理示胃体中分化腺癌。
补充IHC：错配修复完整（pMMR），HER2（2+），未行FISH，EBER2（-），PD-L1 CPS 5。
诊断：胃癌 cT4bN2M0 Ⅳa期
转化治疗
Ⅳa期胃癌无标准治疗方案。经过多学科协作（MDT）讨论，制定患者治疗目标为转化治疗以达到根治性切除。故采用 ①SOX+免疫×2周期治疗方案，评效示稳定（SD）。②DOS+免疫×4周期，评效示部分缓解（PR）。
手术及辅助治疗
2021.8 腹腔镜辅助根治性远端胃切除术（毕Ⅱ+布朗吻合）。
术后病理示：（胃）中高分化腺癌，肉眼分型：溃疡型，Lauren分型：肠型，切面积2.5×0.7 cm，侵透肌层达浆膜下脂肪组织，查见神经侵犯，未查见明确脉管内癌栓；TRG分级：2。小弯侧淋巴结15枚，其中7枚查见转移癌（7/15）；大弯侧淋巴结8枚，其中6枚查见转移癌（6/8）；网膜组织未查见癌。
IHC：CK19（+），HER2（2+），E-Cad（+），P53（2+，70%），Ki-67阳性率约50%。pMMR。ERBB2 FISH 无扩增。
病理诊断：胃癌（ypT2N3M0 ，Ⅲ期；pMMR，HER2 2+/FISH-
术后营养情况差，腹泻，ECOG 1分。替吉奥辅助化疗4周期。
复发转移后一线治疗
患者术后复发转移，体力差，间断腹泻。之前转化治疗中已经使用过紫杉醇类、氟尿嘧啶类、铂类和免疫药物，转移后状况欠佳，恐无法耐受伊立替康等化疗药物。患者HER2 IHC2+，RC48-C008研究显示抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗对于HER2 IHC2+晚期胃癌有效且安全性良好，因此予维迪西妥单抗治疗。
2022.1.16~ 维迪西妥单抗120 mg×7周期
无明显AE发生。
复查腹部CT示：胃术后表现，前片所示前腹壁结节本次未显示，前片所示腹膜浑浊并多发小结节本片未显示（图2）。
疗效评价：CR
肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）下降至正常水平（图3）。
图2 维迪西妥单抗治疗前后腹部CT
图3 CEA水平
图4 诊疗过程
病例点评
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，博士生导师
山东大学肿瘤学博士，免疫学博士后，教授
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东免疫学会理事
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省医学会姑息医学分会青委会副主委
山东抗癌协会化疗分会委员兼青委会常委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东免疫学会科普教育专委会副主委
山东医药教育学会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东省科技专家库基金结题评审专家
晚期胃癌治疗选择有限，维迪西妥单抗开创治疗新天地
晚期胃癌预后较差，治疗选择有限。既往治疗以化疗为主，中位总生存（OS）不足1年 [1]。免疫治疗的出现开创了胃癌免疫治疗新时代。CheckMate 649研究中，PD-1抑制剂加入化疗首次中位OS达到13.8个月，PD-L1 CPS≥5的患者中位OS更是高达14.4个月[2]。但一线治疗进展后，目前标准治疗依旧是化疗和抗血管生成靶向治疗，客观反应率（ORR）仅为10%~28%，中位无进展生存期（PFS）2~5个月[3,4,5]，难以满足临床需求。此外，胃癌患者发生疾病进展后往往状况不佳，难以耐受化疗毒性，面临治疗难以为继的困境。因此，晚期胃癌的治疗还需要其他突破口。
随着精准医学发展，RC48-C008等研究显示HER2 IHC2+胃癌患者可从抗HER2 ADC药物治疗中取得获益，HER2 IHC2+的独立分型也成为可能。该病例患者首诊为Ⅳa期，存在转化治疗的可能。患者接受一线免疫联合化疗达到PR，转化成功，接受了手术治疗。然而术后5个月即出现复发转移。此时患者治疗选择有限，且状况不佳，恐难以耐受化疗等治疗，因此根据患者HER2 IHC2+/FISH-，选择维迪西妥单抗治疗。治疗后疗效评价显示全部病灶完全消退，达到CR，且治疗过程中无明显AE发生。目前共治疗7周期，CR已经维持3.5个月，显示出维迪西妥单抗的优异疗效和安全性特性。
迪西妥单抗另辟蹊径，治疗HER2 IHC3+/2+胃癌显高效
维迪西妥单抗是新一代抗HER2 ADC药物，结构包括抗HER2抗体，可裂解连接子和强效MMAE细胞毒药物。由于连接子可裂解，除了直接抗肿瘤作用外，药物还表现出旁观者效应，对于邻近不表达HER2的肿瘤细胞也具有杀伤作用。
RC48-C008研究[6]纳入125例既往接受过≥2线治疗的HER2 IHC3+或2+晚期胃癌患者，患者接受维迪西妥单抗治疗，结果显示ORR为24.8%，中位反应持续时间（DOR）为4.7个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。目前晚期胃癌标准二线化疗方案的ORR为13%~28%，中位PFS 2.3个月~4.3个月，中位OS 6个月~9.6个月[5,7,8]，而维迪西妥单抗三线应用的疗效和这些二线方案可比。此外，维迪西妥单抗安全性良好，主要AE以血液学毒性为主，可控可逆。基于RC48-C008研究数据，维迪西妥单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2 IHC 2+/3+晚期胃癌治疗适应证，目前被《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》推荐用于HER2阳性(IHC3+或2+)的三线治疗Ⅱ级推荐。此例患者已经接受过化疗和免疫治疗，由于状况不佳难以接受其他治疗，HER2 IHC2+/FISH-，使用维迪西妥单抗治疗后获得CR，显示出高度有效性。
进无止境，探索不断
病例显示维迪西妥单抗具有显著疗效。目前维迪西妥单抗是HER2阳性晚期胃癌患者的标准三线治疗，是否药物更前线应用可带来更佳疗效和更好的安全性值得探索。未来药物将开展临床研究，探索前线应用的可能性。期待药物应用于更广阔的临床情境，为更多胃癌患者带来获益。
[1] 中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南2022版.
[2] Janjigian YY, et a. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
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[4] Li J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol. 2016;34(13):1448-54.
[5] Wilke H, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-35.
[6] Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[7] Hawkes E, et al. Docetaxel and irinotecan as second-line therapy for advanced oesophagogastric cancer. Eur J Cancer. 2011;47(8):1146-51.
[8] Hironaka S, et al. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-44.
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