CDK4/6抑制剂的发现在乳腺癌治疗中具有里程碑意义。目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂为第3代CDK4/6抑制剂，包括哌柏西利（Palbociclib）、Ribociclib和阿贝西利 (Abemaciclib) 。 哌柏西利作为第一研发成功的CDK4/6抑制剂，开启了CDK4/6抑制剂治疗时代，PALOMA-2研究结果显示在绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑显著改善患者的PFS，并且所有亚组均获益。在主要终点PFS获益的基础上，本次ASCO会议公布了PALOMA-2临床研究探索性的次要终点OS结果 。除此之外，本次ASCO会议公布了另一项CDK4/6抑制剂Ribociclib的研究结果，即II期临床试验MAINTAIN研究在CDK4/6抑制剂进展后使用Ribociclib的结果。基于本次ASCO会议公布的两项研究结果， 【肿瘤资讯】特邀胡夕春教授进行研究深入解读，进一步明确哌柏西利在HR+HER2-晚期乳腺癌患者综合治疗中的角色和地位。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
PALOMA-2研究结果更新
研究背景
II期临床研究PALOMA-1在晚期雌激素受体阳性her2阴性乳腺癌患者中评价了哌柏西利联合来曲唑作为首选药物的安全性和有效性。据此，哌柏西利获得了FDA的加速审批，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期的研究，以验证如上结果。
研究方法
该临床研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的乳腺癌患者，按2：1随机分配至哌柏西利（口服 125 mg/d; 连续服药3周休1周）+来曲唑（2.5 mg/d 每日口服）或安慰剂+来曲唑，28天一疗程，直至疾病进展，撤回知情同意或死亡。患者按病灶部位，（新）辅助结束后无病间期，既往激素治疗（有/无）进行分层。主要研究终点为研究者评估PFS，关键次要终点为总生存（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥24周），患者报告结果和安全性。疗效评估12周一次，统计学估计，哌柏西利＋来曲唑组要达到HR ≤0.69需要的终点事件数为347例（90%检验效能，单侧α=0.025）。
研究结果
中位无进展生存PFS：
本项研究的主要终点为PFS。截止2016年2月26日，共发生331例PFS事件。两组基线特征相似。中位无进展生存为哌柏西利+来曲唑组为24.8月，安慰剂+来曲唑组为14.5月(HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001)。哌柏西利+来曲唑组改善ORR（42.1%比34.7%, P=0.031; 可测量病灶者55.3%比44.4% [P=0.013]）。且在所有亚组患者中都观察到获益。
PALOMA-2研究PFS结果分析
研究结果更新
总生存OS：
本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存，为本项研究的次要终点，结果显示，中位随访时间90个月后（截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致数据缺失，安慰剂+来曲唑组数据删失患者比例为21%，哌柏西利+来曲唑删失患者为13%。中位总生存（95%置信区间）分别为哌柏西利+来曲唑组为53.9个月（49.8～60.8），安慰剂+来曲唑组为51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利+来曲唑组在数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。
排除无法随访患者的事后敏感性分析显示，哌柏西利+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的中位总生存（95%置信区间）分别为51.6个月（46.9～57.1）和44.6个月（37.0～52.3）（风险比：0.869；95%置信区间：0.706～1.069）。
PALOMA-2研究排除无法随访患者的事后敏感性分析
联合分析：
将PALOMA-2作为PALOMA-1两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是，该人群中实验组和对照组失访比例相似），在入组人群方面，需要注意的是，PALOMA-2研究中纳入了22%继发内分泌耐药患者，占比较大。研究结果显示：哌柏西利+来曲唑组（n=179）和安慰剂+来曲唑组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57.0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。
PALOMA-1和PALOMA-2研究联合OS分析
后续治疗分析：
在终止方案的患者中，哌柏西利+来曲唑组有81%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，安慰剂+来曲唑组中有88%的患者接受了后续抗肿瘤治疗。另外，12%的哌柏西利+来曲唑组和27%的安慰剂+来曲唑组的停药患者后续接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和ribociclib）治疗。
PALOMA-2后续治疗分析
研究总结
在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利+来曲唑组相比于安慰剂+来曲唑组显著改善患者的PFS（24.8个月vs14.5个月），次要研究终点总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。由于HR+/HER2-患者的OS可以年为单位计量，并且患者可接受多线治疗，PFS可能成为衡量治疗结果最有意义的指标；而当患者预期生存较短（<6至12个月）时，才将OS视为主要或共同主要终点。PALOMA-2研究以PFS为主要终点，OS为次要终点，因此，根据该研究中治疗组PFS得到显著改善，我们可以判定PALOMA-2研究结果为阳性，而无需过分解读此次的OS阴性结果。
此外，由于哌柏西利研究开展较早，一线进展后无其他较好治疗方式，主要以内分泌单药和化疗为主，特别是治疗组。但对于对照组仍然可以从后续CDK4/6抑制剂的治疗中获益。治疗组后续换用其他CDK4/6抑制剂，以及其他靶向治疗的方法的后续治疗少，所以一线PFS显著获益的情况下，OS获益影响因素较大有偏颇。
本次ASCO会议上公布的MAINTAIN研究，评价了既往经任何CDK4/6抑制剂和任何内分泌治疗中进展的HR+HER2- MBC患者后续治疗使用ribociclib的疗效，对PALOMA-2的结果进行了很好的补充。
MAINTAIN研究结果公布
MAINTAIN研究为多中心、随机II期临床试验，旨在评估ribociclib+ET VS安慰剂+ET（ET包含氟维司群或依西美坦）对既往CDK4/6+ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。
研究方法
本研究是由研究者发起的、双盲、安慰剂对照、II期临床试验。在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间，疾病进展的可测量或不可测量的HR+/HER2- MBC的男性或女性患者随机（1:1）接受ribociclib+ET或者ET单药。既往经氟维司群治疗的患者随机接受依西美坦作为内分泌治疗。如果既往经依西美坦治疗，则本次研究中氟维司群作为内分泌治疗。如果两者都不是，则研究者自行决定是依西美坦或氟维司群，并推荐选用氟维司群。主要研究终点为PFS，定义为从随机分组到疾病进展或死亡的时间。
在120例随机化可评估的患者中，有1例患者因未同时经ribociclib/安慰剂和内分泌治疗出组。在所有患者中，内分泌治疗的情况为，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。既往CDK 4/6抑制剂治疗方面，100例（84%）患者之前接受了哌柏西利，13例（11%）ribociclib，2例（2%）阿贝西利，4例（3%）接受过哌柏西利和另一种CDK4/6抑制剂。
MAINTAIN临床研究研究方案
研究结果
氟维司群或依西美坦联合ribociclib组患者的PFS改善有统计学意义（中位5.33个月[95%CI 3.25-8.12] vs中位2.76个月[95%CI 2.66-3.25]，HR=0.56[95%CI 0.37-0.83]，p=0.004）。在经氟维司群治疗的患者中也出现了类似的结果，ribociclib组患者的中位PFS为5.29个月，安慰剂组为2.76个月（HR=0.59[95%CI 0.38-0.91]，p=0.02）。6个月时，ribociclib组42%患者无进展，安慰剂组为24%。12个月时，ribociclib组25%患者无进展，安慰剂组为7%。
MAINTAIN研究PFS
研究结论
在本随机、安慰剂对照研究中，经CDK4/6抑制剂（哌柏西利，ribociclib，阿贝西利）进展后，HR+/HER2- MBC患者接受ribociclib治疗后，有显著的PFS获益（5.29个月vs2.76个月）。
鉴于PALOMA-2研究开展时间较早，进展后仍然以内分泌单药和化疗为主，OS获益存在偏颇，而MAINTAIN研究正好弥补了这片空白，经CDK4/6抑制剂，尤其是哌柏西利进展后，HR+/HER2- MBC患者更换ribociclib治疗，仍有显著的PFS获益。
专家解读
CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线联合内分泌治疗中大放异彩，此前报道的多种CDK4/6抑制剂均在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益。哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存，包括PALOMA-2临床研究、MONALEESA-2临床研究，MONARCH-3临床研究、MONALEESA-7临床研究。但是随着随访时间的延长，何种原因导致各研究的总生存的获益有所不同？
1. PFS为更为公认的主要终点
RCT注册研究的目的是基于主要终点指标，验证药物的疗效。如果将总生存作为主要临床终点，所需随访时间较长，在一些预后好的肿瘤中设置总生存为首要终点可能导致很多患者无法及时用药，错失治疗机会，所以，对于预后较好的肿瘤治疗中通常将PFS作为主要终点，如：HR+HER2-晚期乳腺癌。正因为，OS受后续治疗因素的影响众多 FDA和EMA均把PFS作为药物审批的有效临床终点， PALOMA-2的主要终点是PFS，且哌柏西利在一线PFS中能看到显著优势，证实其疗效，所以该临床试验是具有阳性结果的试验。
2. 后续治疗方案不同
不同CDK4/6抑制剂一线治疗的后续治疗方案不同，哌柏西利作为第一个CDK4/6抑制剂，研究较早，治疗组后续换用其他CDK4/6抑制剂，以及其他靶向治疗的方法的后续治疗少，与MONALEESA-2研究相比，PALOMA-2中，哌柏西利+来曲唑组后续CDK4/6抑制剂治疗比例为12%，同时，安慰剂+来曲唑组后续CDK4/6抑制剂治疗比例达到27%。MONALEESA-2研究中实验组和安慰剂组CDK4/6抑制剂后续治疗比例分别为21.7%和34%，远远高于PALOMA-2研究。其他CDK4/6抑制剂研究一线治疗研究中，一线治疗进展后后续跨线使用CDK4/6抑制剂的比例较高，所以OS获益的可能性较大。
本次ASCO会议公布的II期临床研究MAINTAIN研究很好地对PALOMA-2研究进行了补充，经CDK4/6抑制剂（哌柏西利，Ribociclib，阿贝西利）进展后，HR+/HER2- MBC患者更换内分泌治疗方案并接受ribociclib治疗，有显著的PFS获益（5.29个月vs2.76个月）。此项研究说明了CDK4/6抑制剂进展后的跨线使用CDK4/6抑制剂仍能获益，这也会影响到患者的总生存。传统的小分子药物治疗恶性肿瘤在耐药后一般不会跨线使用，但临床前研究显示CDK4/6抑制剂在产生耐药后的持续使用仍然会延缓乳腺癌细胞的生长。
3. 真实世界的补充
在5月初ESMO BC会上公布了迄今为止最大的一项CDK4/6抑制剂联合AI对照AI单药一线治疗晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌真实世界研究P-reality X，该研究入组2888例病例，主要终点为总生存。P-reality X研究使用美国Flatiron数据库，使用PSM和sIPTW平衡患者人口统计学和临床特征，该研究OS终点除健康记录外还包括外部数据源（即国家死亡指数、美国社会保障死亡指数、讣告和商业死亡数据），并已得到验证，减少了失访的患者，提高了死亡率数据完整性。结果显示，在经过PSM校正后哌柏西利联合AI组中位总生存为57.8个月，安慰剂组为43.5个月（风险比：0.72，p<0.0001），显著延长OS达14.3个月，降低疾病死亡风险28%。真实世界研究拥有更大样本量2888例患者，更符合实际临床治疗，哌柏西利联合治疗一线进展后跨线使用CDK4/6抑制剂或者换用其他靶向药物，比例近50%，对如上提到的后续治疗方案的影响具有一定的借鉴意义。今年刚发表的真实世界研究发现CDK4/6抑制剂一二线的跨线使用能延长患者的生存，该研究使用Flatiron Health美国电子健康数据库，分析2015-2020年期间接受CDK4/6i一线治疗的1210例患者疾病进展后二线的治疗方案和疗效，其中有二线治疗记录的患者有839例，36.2%患者继续CDK4/6i治疗，29.7%患者二线选择化疗。通过校正分析中，和化疗相比，跨线CDK4/6i治疗，PFS（HR=0.48，p<0.0001）和OS（HR 0.30, P<0.0001)均显著改善。目前CDK4/6抑制剂跨线治疗成为研究的热点。
展望未来
由于CDK4/6抑制剂的上市，改变了HR+HER2-晚期乳腺癌治疗的格局，但是，目前临床中还有许多问题和挑战：对于后续治疗方案如何选择：换用何种CDK4/6抑制剂，以及其他的靶向治疗药物的选择该如何排兵布阵，后续治疗选择何种方案，仍需探索，CDK4/6抑制剂的上市无疑给HR+HER2-晚期乳腺癌患者带来了一线PFS的获益，但是随着CDK4/6抑制剂的陆续上市，如何排兵布阵以使患者能够在总生存上获益，值得更多深入思考和研究。
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