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研究进展：错配修复缺陷型直肠癌有望通过单纯药物达到治愈

2022年06月13日

这几天受到国外的老师、国内的大小同行、媒体朋友和患者朋友各种信息的密集轰炸，询问媒体宣传的“美国一种新药让直肠癌患者不用放疗、不用化疗、不用手术即可达到肿瘤完全消失”信息是否可靠。在这里结合2020年3月我的一篇旧文章（新辅助免疫治疗——MSI-H型低位直肠癌器官保全新策略）和我们自己的经验谈谈我对这项研究的看法。

研究简介：该研究是一项前瞻性、II期临床试验，计划纳入30例dMMR的局部进展期（II-Ⅲ期）直肠癌患者，治疗方案是PD-1抗体Dostarlimab单药治疗每三周1次，共8程，持续6个月的时间。完成治疗后肿瘤如果达到临床完全缓解则不接受放化疗和手术，而仅仅接受观察等待策略。主要终点包括完成免疫治疗后12个月时持续临床完全缓解率或完成免疫治疗（接受或不接受放化疗）后病理学完全缓解率（pCR），以及接受Dostarlimab新辅助治疗（接受或不接受放化疗）后总体反应率。截至ASCO年会数据总共18例患者入组，其中前14例患者（包括NEJM投稿的12例）完成了6个月的全程Dostarlimab免疫新辅助治疗，中位随访12个月。这14位患者均接受了常规直肠指检、肠镜、直肠MRI和PET-CT等系统检查，最终评价所有患者全部获得临床完全缓解。没有一例患者接受放化疗或手术治疗，目前随访（6~25个月）未发现肿瘤再生在。安全性方面没有3级或3级以上不良事件的报道。作者总结：研究结果显示错配修复缺陷、局部进展期直肠癌对单药PD-1免疫抑制剂高度敏感。需要更长的随访时间来评估反应的持续时间。

看完数据后回答朋友们的问题：

1. “美国一种新药让直肠癌患者不用放疗、不用化疗、不用手术即可达到肿瘤完全消失”信息是否可靠？

信息是真实可靠的，当然需要更长的随访时间来验证。从目前的随访时间看的确不够长（6-25个月），尚不足以谈治愈。有意思的是在ASCO的会议摘要上，作者使用的题目是：PD-1抗体单药作为错配修复缺陷的局部进展期直肠癌的以治愈为目的的治疗手段。而在新英格兰杂志全文作者的结论是：研究结果显示错配修复缺陷、局部进展期直肠癌对单药PD-1免疫抑制剂高度敏感，需要更长的随访时间来评估反应的持续时间。显然后者所下的结论要保守很多。作为科学论文当然后者更严谨，当然从晚期dMMR肠癌部分患者在PD-1抗体治疗后获得长期生存甚至治愈的经验推测，这些完全缓解的患者很可能已经获得治愈。

2.是不是所有的直肠癌都适合这种疗法？

需要非常注意的是只有极少数一部分病例适合这种治疗，这部分病例就是错配修复缺陷（dMMR）或者高度微卫星不稳定型（MSI-H）的肿瘤。这部分患者有多少？很遗憾，直肠癌患者中适合这种治疗的不超过5%。

3.是不是一定要Dostarlimab这种新药才能获得这样的效果？

不一定需要MSKCC这项研究中的新药Dostarlimab，所有的PD-1抗体都有效，不管国产还是进口品牌。

4.这是一种全新的治疗策略吗？

这种治疗策略并不新，我们中心和国内其他几家大的中心都有一些成功病例(MSI-H低位直肠癌新辅助免疫治疗后完全缓解观察等待病例1；MSI-H低位直肠癌新辅助免疫治疗后完全缓解观察等待病例2)，但是通过前瞻性研究展示出来是第一次，这是值得我们学习的地方。我们中心从2019年初实践免疫治疗后免除手术和放化疗，至今积累了一些经验。最近，我们开展了一项国内多中心的免疫治疗后免除手术和放化疗的真实世界研究。这些研究纳入的例数更多（19例），随访时间更长（一半患者随访时间超过2年），遗憾的是从去年投稿至今尚未被接收，教训非常深刻！

5. dMMR直肠癌真的100%能完全缓解吗？

100%达到完全缓解有点过于乐观，从全文展示的病例看入组的患者偏早期，T1-2的比例也比较高，展示出来的两个病例分期我判断为T3a，更早的分期可能达到完全缓解的比例会更高。从目前国内外dMMR结直肠癌新辅助免疫治疗的研究数据看，病理完全缓解率约60-80%。当然之前多数新辅助治疗的研究资料时间多数是3个月以内，更长的治疗时间可能取得更高的完全缓解率。我们中心13例dMMR型局部进展期直肠癌经过新辅助免疫治疗后也100%患者完全缓解而避免手术和放化疗。总而言之，dMMR直肠癌PD-1抗体治疗能获得非常高的完全缓解率。但是目前报导的病例数仍相对较少，需要积累更多的数据。

6. dMMR型结肠癌适合这种疗法吗？

这项研究仅仅讨论直肠癌的免疫治疗后免除手术和放化疗，主要是因为直肠癌涉及肛门功能的保全。实际上dMMR型结肠癌免疫治疗后同样也可能达到避免放化疗和手术的目的。我们部分升结肠癌侵犯十二指肠的病例在免疫治疗后达到临床完全缓解不做手术的病例随访时间近2年也仍然维持无复发生存的状态。我们另一项进行中的新辅助免疫治疗研究对治疗后达到临床完全缓解的结肠癌患者也允许观察等待，目前随访的结果也非常理想。因此，我们在临床实践中，高龄、有严重伴发病、PS状态欠佳或者手术需要牺牲重要的器官功能的dMMR结肠癌患者，在免疫治疗后获得完全缓解也可以选择观察等待。值得注意的结肠癌新辅助免疫治疗后的完全缓解评估难度高于直肠癌。最佳的评价手段仍在进一步探索中。

新辅助免疫治疗后观察等待病例

女性19岁患者，距肛缘4cm低位直肠癌，T3N2M0，MRF+，EMVI+，侧方淋巴结阳性，属ESMO直肠癌风险分组极高危组。患者家族史不典型，按照常规治疗她需要接受新辅助放化疗，但是新辅助放疗意味着生育功能的丧失、长期生存质量可能影响较大，而且极高危组患者治疗后复发转移风险极高。考虑到患者很年轻，建议行MSI检测，结果显示为MSI-H。充分知情同意后给与免疫治疗（PD-1单抗联合CTLA-4单抗），3个月后获得临床完全缓解，最终选择观察等待。至今3年4个月仍维持完全缓解状态。

图1.治疗前后MRI对比

图2.治疗前（左）后（右）肠镜

综上所述，免疫治疗已经完全改变了部分结直肠癌的治疗格局。对dMMR/MSI-H优势人群新辅助免疫治疗显示出非常出色的效果，很可能单纯药物治疗即可获得治愈。放化疗或手术已经后撤为初始治疗未达到完全缓解者的补救措施。我们再次呼吁，对于涉及器官功能保全或者局部进展期的结直肠癌，甚至所有的结直肠癌，治疗前应该明确MMR/MSI状态。

精准医学，未来已来！

2022年06月15日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

错配修复缺陷型直肠癌有可能通过单纯药物达到治愈

2022年06月15日

陈俊梅

晋中市第一人民医院 | 呼吸内科

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2022年06月15日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

免疫治疗已经完全改变了部分结直肠癌的治疗格局。