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AtezoTRIBE研究：FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗pMMR转移性CRC值得进一步探索

2022年06月13日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

联合具有免疫调节作用的抗肿瘤药物提高pMMR或MSS CRC的免疫原性，增加免疫检查点抑制剂作用，是值得探索的研究方向。肝转移CRC经FOLFOXIRI治疗后的切除标本显示，三药方案具有增加pMMR或MSS CRC免疫原性的作用，贝伐珠单抗具有增强CD8 T淋巴细胞启动、激活和肿瘤内浸润的作用，此外1b期研究显示FOLFOX+贝伐单抗+阿替利珠单抗治疗的安全性可接受。因此开展了AtezoTRIBE研究，旨在评估既往未经治疗的转移性CRC一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗能否获益。现有结果显示，该治疗安全性尚可，疗效值得进一步评估。

摘要

联合具有免疫调节作用的抗肿瘤药物提高pMMR或MSS CRC的免疫原性，增加免疫检查点抑制剂作用，是值得探索的研究方向。肝转移CRC经FOLFOXIRI治疗后的切除标本显示，三药方案具有增加pMMR或MSS CRC免疫原性的作用，贝伐珠单抗具有增强CD8 T淋巴细胞启动、激活和肿瘤内浸润的作用，此外1b期研究显示FOLFOX+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗的安全性可接受。因此开展了AtezoTRIBE研究，旨在评估既往未经治疗的转移性CRC一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗能否获益。现有结果显示，该治疗安全性尚可，疗效值得进一步评估。

研究方法

AtezoTRIBE是一项多中心开放式随机对照2期研究，入组条件为组织学证实、不可切除、既往未经治疗的转移性CRC（年龄18-70岁，ECOG为0-2；年龄71-75岁，ECOG为0），器官功能正常。根据中心、ECOG、原发肿瘤部位和既往辅助治疗分层。1:2随机分入FOLFOXIRI（静脉注射165mg/m²伊立替康、85mg/m²奥沙利铂、200mg/m²亚叶酸、3200mg/m²氟尿嘧啶，48h输注）+贝伐珠单抗（静脉注射5mg/kg）±阿替利珠单抗（静脉注射840mg）治疗，14天1周期，最多8个周期，然后氟尿嘧啶+亚叶酸钠+贝伐珠单抗±阿替利珠单抗维持，直到疾病进展、不可接受毒性或撤出治疗。主要终点是无进展生存，根据意向治疗原则分析，至少接受过一剂研究治疗的患者进行安全性评估。

研究结果

2018年11月30日至2020年2月26日，218例患者随机接受治疗（对照组73例，阿替利珠单抗组145例）。截止2021年8月1日，中位随访19.9个月（IQR 17.3-23.9）。阿替利珠单抗组和对照组的中位无进展生存分别为13.1个月（80%CI12.5-13.8）和11.5个月（10.0-12.6）（风险比[HR]0.69[80%CI0.56-0.85]；p=0.012；校正HR 0.70[80%CI0.57-0.87]；log-rank检验p=0.018）（图1）。最常见全因3-4级不良事件是中性粒细胞减少（阿替利珠单抗组59/142例[42%]，对照组26/72例[36%]，腹泻（21例[15%]和9例[13%]，发热性中性粒细胞减少（14例[10%]和7例[10%]）。阿替利珠单抗组39例（27%）患者和对照组19例（26%）患者发生严重不良事件，阿替利珠单抗组2例（1%）治疗相关死亡（急性心肌梗死和支气管肺出血），对照组无。

图1 意向治疗患者的无进展生存

讨论

AtezoTRIBE研究表明，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗基础上增加阿替利珠单抗可能会提高转移性CRC的无进展生存。虽然对数秩检验值不受违反比例风险假设的影响，但组间22个月的限制平均生存时间差异支持这一发现。未发现缓解率差异，增加阿替利珠单抗也无明显安全性问题。

这项研究计划时，dMMR肿瘤免疫检查点抑制剂获益尚无结论，因此dMMR和pMMR肿瘤均可纳入研究，分层标准也不包括MMR状态，但dMMR患者组间分布平衡，因此可排除MMR状态相关的混杂影响。目前临床研究结果支持免疫治疗作为dMMR转移性CRC的一线治疗，在化疗中增加免疫检查点抑制剂的作用正在评估中。

AtezoTRIBE研究中199例pMMR肿瘤患者的治疗更具临床相关性，研究达到主要终点，但临床相关性有限，但鉴于既往接受过治疗患者采用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和氟尿嘧啶治疗的结果令人失望，这项研究结果支持使用更强烈的一线化疗，以期通过增加肿瘤免疫原性来增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。

Checkmate 9X8研究未显示一线FOLFOX+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗治疗能够延长无进展生存。Checkmate 9X8与AtezoTRIBE研究的重要区别在于双药和三药方案，但目前无充分证据表明强化治疗对肿瘤微环境免疫原性有更大影响或更利于抗PD-1/PD-L1治疗。

Checkmate 9X8与AtezoTRIBE研究的无进展生存曲线均表明，部分实验组pMMR患者疾病控制有改善，因此要着力寻找能够预测免疫检查点抑制剂与一线治疗联合后获益的因素。根据这项研究，TMB和Immunoscore IC很有前景。然而，125例pMMR病例中只有7例（6%）高TMB，突显了>10突变/Mb的pMMR转移性CRC的罕见性，影响结论的得出。相反，147例pMMR肿瘤中47例（32%）Immunoscore IC较高，与高TMB相关，虽然这一结果具有合理性，但仍有83%高Immunoscore IC患者的TMB较低，导致高TMB和高Immunoscore IC重叠患者的数量非常小。值得注意的是，多变量模型中显示了Immunoscore IC和TMB在意向治疗人群中的独立影响。

综上所述，一线阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗pMMR转移性CRC安全性尚可，值得进一步研究。根据这项研究结果，未来研究中纳入的患者应注经过TMB、Immunoscore IC的筛选。

参考文献

Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00274-1. doi:10.1016/S1470-2045(22)00274-1

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree