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何裕隆教授解读INTRIGUE研究患者自我报告结局：兼顾疗效与安全，瑞派替尼二线治疗胃肠间质瘤显优势

2022年06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期召开。本次会议上，公布了瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）Ⅲ期INTRIGUE研究的耐受性数据与患者自我报告结局。结果显示，瑞派替尼显示出更优的安全性与耐受性。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第七医院何裕隆教授对该研究结果进行深入解读。

何裕隆

教授

中山大学医学院院长

中山大学附属第七医院院长

消化医学中心学科带头人

教授、主任医师、博士生导师

中山大学胃癌诊治中心主任

中山大学人类遗传资源平台主任

中国医学救援协会常务理事、重症分会会长

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员

中国临床肿瘤协会间质瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员

中华医学会外科学分会胃肠外科学组副组长

中华医学会肿瘤学分会胃肠肿瘤学组副组长

中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师委员会副主任委员

《消化肿瘤杂志(电子版)》总编

《中华胃肠外科杂志》副总编

《岭南外科杂志》副总编

《Digestive Medicine Research》总编

《中国急救复苏与灾害医学》副总编

GIST二线治疗药物选择有限，瑞派替尼INTRIGUE研究应势而生

何裕隆教授：

GIST的治疗发展历程是肿瘤精准治疗的典范。KIT和PDGFRA是绝大多数GIST的驱动基因。由于晚期GIST靶向治疗药物研发进展缓慢，一线伊马替尼治疗进展后，国内获批的标准二线治疗药物仅有舒尼替尼，但其疗效与安全性方面仍不尽如人意。既往研究显示^[1]，舒尼替尼二线治疗的中位无进展生存期（PFS）为24.1周，客观缓解率（ORR）仅为7%；且治疗过程中出现的≥3级不良反应发生率较高（56%），包括高血压、手足皮肤反应、血液学毒性等。因此，临床中亟需既可带来临床获益、又可保障患者安全性和耐受性的二线治疗药物。

瑞派替尼是一种具有独特作用机制的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与其他TKI不同，其作为一种开关控制型TKI，对广泛KIT和PDGFRA突变谱有效，可抑制各种GIST原发和继发突变。在Ⅰ期研究中^[2]，瑞派替尼用于伊马替尼进展后二线治疗的中位PFS为10.7个月，12个月PFS率为33.5%，ORR达19.4%，显示出二线治疗的疗效优势。因而开展了INTRIGUE研究，以对比瑞派替尼和舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的疗效和安全性。

既往公布的INTRIGUE研究数据显示^[3]，瑞派替尼对比舒尼替尼两者PFS无显著差异；虽未达到主要终点，但瑞派替尼在ORR和安全性上更具优势。在预设的KIT外显子11突变患者中，两组中位PFS分别是8.3个月 vs 7.0个月，ORR分别为23.9% vs 14.6%^[3]。瑞派替尼相比舒尼替尼治疗有更好的安全性，与接受舒尼替尼的患者相比，瑞派替尼治疗组患者具有更低的≥3级不良事件（TEAE）发生率，两组分别为24% vs 51%。基于良好的疗效与更优的安全性，瑞派替尼已被纳入2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南》转移性胃肠间质瘤二线治疗推荐（Ⅲ级推荐）^[4]。

瑞派替尼PROs与耐受性数据更优，改善患者生活质量

何裕隆教授：

今年ASCO年会上公布了INTRIGUE研究的PROs和耐受性结果^[5]。研究中使用进展前≥3级治疗期间出现的TEAE评估，总结所有患者和发生≥1项TEAE患者中，至少发生1项TEAE的天数。同时在第1周期（C1）第1天（D1）、D15和D29使用EORTC QTQ-C30和皮肤病生活质量指数（DLQI）问题评估PROs；其它所有周期的D1和D20及治疗结束时评估PROs。基线和后续评估中计算每次访视时的PRO评分差异。

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图1 瑞派替尼组 vs 舒尼替尼组患者安全性和耐受性数据

表1 最常见TEAE

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在常见TEAEs相关PROs方面，除便秘外，瑞派替尼组患者较舒尼替尼组具有更佳结局（表1）。多次评估中，与舒尼替尼组相比，瑞派替尼组患者报道角色功能和体力功能下降显著更少（P＜0.005）（图2A，2B），乏力、食欲不振、恶心/呕吐和疼痛症状恶化更少（图2C-2H）。瑞派替尼组（n=165）和舒尼替尼组（n=175）DLQI评估的中重度皮肤毒性发生率分别是6.6% vs 14.8%（P=0.015）（图3）。总体而言，瑞派替尼相较于舒尼替尼的耐受性更好，其严重不良反应也更少。

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图2 患者报告结局：基于EORTC QLQ-C30评估距离基线变化

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图3 患者报告DLQI评估皮肤毒性对生活质量的中重度影响

安全有效，瑞派替尼可为晚期GIST二线治疗带来新选择

何裕隆教授：

基于本次会议上公布的PROs和耐受性数据^[5]我们看到，安全性方面，与既往公布结果一致，瑞派替尼治疗降低了不良事件发生率，如高血压、手足综合征、腹泻、口腔炎等发生率均明显低于舒尼替尼。此外，发生≥3级TEAE后，瑞派替尼组AE持续时间更短，提示患者可较早从AE中恢复，进一步保护了患者的生活质量。PROs评估显示，与舒尼替尼相比，瑞派替尼可有效保持患者的角色功能和体力功能，减轻乏力、食欲不振、恶心呕吐、疼痛、腹泻等症状恶化。且瑞派替尼的皮肤毒性更为轻微，较少影响患者生活质量。此次分析结果再次证实了瑞派替尼兼具疗效与安全性，可在减低患者不良反应负担的同时，助力治疗顺利进行。

在临床治疗选择药物时，需要综合考虑药物的疗效、安全性和患者生活质量等以期达到最佳平衡。一线治疗进展后，患者体力状况有所下降，因此二线及以上药物治疗中，良好的安全性和耐受性是提高患者依从性，保持治疗及获益持续的重要条件。目前INTRIGUE研究结果显示，瑞派替尼与舒尼替尼疗效类似，而瑞派替尼的安全性和耐受性更优，对于患者生活质量的保持极具优势，可为晚期GIST患者带来多维度获益。这提示，瑞派替尼可能是晚期GIST二线治疗的理想选择。

期待瑞派替尼继续向精准化发展，筛选最佳获益人群；并随着临床上的广泛应用，持续积累更多真实世界疗效和安全性数据，探索联合治疗及其用于多种治疗情境下的可能性，为GIST患者带来更多获益。

参考文献

[1] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9544):1329-38.

[2] Janku F, Razak ARA, Chi P, et al. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of Ripretinib. J Clin Oncol. 2020;38(28):3294-3303.

[3] Michael C Heinrich, Robin L Jones, Hans Gelderblom, et al. INTRIGUE: A phase III, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib. Presented at: ASCO Plenary Series: January 2022 Session, Jan 26, 2022.

[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南（2021版）.

[5]Gelderblom H, Jones RL , Blay JY, et al. Patient Reported Outcomes and Tolerability in Patients Receiving Ripretinib versus Sunitinib After Imatinib Treatment in INTRIGUE, a Phase 3 OpenLabel Study. 2022 ASCO,Abs:11541.

审批号：ZMCNNP20220613001

有效期：2023-06-13

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-方航

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