恩曲替尼是一个靶向ROS1和NTRK的新型兼具全身和颅内抗肿瘤活性的强效酪氨酸激酶抑制剂，目前已经在全球多个国家和地区上市，获批用于ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）和NTRK融合的实体瘤。多项研究不断更新发布的数据持续证实，恩曲替尼具有深度、持久的疗效。尤为值得关注的一点，在控制颅内转移病灶中，恩曲替尼体现出明显的优势，有望为中国的ROS1 阳性的NSCLC和NTRK融合的实体瘤患者带来更多获益的治疗选择。在本次ASCO大会上，恩曲替尼共有三项研究结果公布，其中一项纳入本次大会的LBA，以下撷取研究精华内容分享。
LBA9023：恩曲替尼用于经NGS血检明确为ROS1阳性的晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性研究（BFAST研究）[1]
BFAST研究是一项全球多中心、开放性、多队列研究，研究采用二代测序（NGS）技术检测循环肿瘤DNA中的基因变异（液体活检），并根据患者携带的基因变异，匹配相应的治疗。ROS1队列分析中纳入了年龄18岁，初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC，采用FoundationOne Liquid CDx CTA血浆标本NGS检测，确认患者为ROS1阳性。入组患者接受恩曲替尼600mg/天治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、患者要求出组或患者死亡。研究允许无症状脑转移患者入组。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）；统计学假定ORR≥70.4%为达到统计学终点。次要终点包括临床获益率（CBR），疗效持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），至中枢神经系统（CNS）进展时间和安全性。
图1. BFAST研究ROS1队列设计
共55例ROS1阳性患者接受恩曲替尼治疗，其中54例患者有可测量病灶，纳入疗效评估。入组患者的中位年龄为56岁，大多数患者（75%）为非吸烟者，基线合并CNS转移的患者占7%。中位随访时间为18.3个月，这一研究队列达到既定的主要终点，确认的ORR为81.5%（44/55；85%CI：68.6-90.8），患者的疗效数据总结见下表1。进一步分析患者的至时间终点指标，独立评估委员会评估的中位PFS为14.8个月（95%CI：7.2-24.0）；中位DoR为16.7个月（95%CI：5.6-24.0）；中位至CNS进展时间尚未达到；OS数据尚未成熟，仅20例（36.4%）患者死亡。
表1. BFAST ROS1阳性NSCLC队列患者的ORR和CBR（N=54）
生物标志物探索性分析中，ROS1基因融合最常见的伴侣为CD74（56.4%），其次为EZR（23.6%）和TPM3（7.3%）等。
安全性分析中，恩曲替尼的安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性事件。大多数治疗相关的不良事件（TRAE）均为非严重性的，且没有导致治疗相关死亡。
小结：本研究首次报道了BFAST队列D（ROS1阳性NSCLC队列）中患者的疗效数据，这一研究前瞻性的采用基于NGS血检评估患者的驱动基因状态，恩曲替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者显示出深度、持久的疗效，进一步印证了既往采用组织标本检测的临床研究结果。基于这一研究结果，支持我们采用基于NGS血检检测ROS1基因融合状态，并指导患者的治疗。
小编有话说：这一前瞻性研究最大的亮点在于其开创了基于NGS液体活检指导ROS1阳性患者靶向治疗的先河。此外，基于液体活检的治疗疗效和既往组织活检的疗效数据相互印证。BFAST中恩曲替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的ORR再创新高，进一步充实了恩曲替尼的临床证据，为临床决策带来更多的支撑。
TPS9141：恩曲替尼对比克唑替尼治疗伴或不伴中枢神经系统转移的ROS1阳性的晚期NSCLC[2]
目前国际上已获批用于ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗有恩曲替尼和克唑替尼两个TKIs；然而，克唑替尼在CNS转移病灶的控制上，疗效处于劣势。已经有三项Ⅰ/Ⅱ期临床研究评估了恩曲替尼的疗效，尤其是在合并可测量CNS转移的患者中，恩曲替尼的ORR达到79.2%。鉴于脑转移患者的预后相对较差，放疗治疗脑转移又有可能引发癫痫和认知功能下降等副作用，因此，有必要探索更好的系统性治疗方案以改善CNS转移患者的预后。依据目前的研究数据，恩曲替尼在CNS转移病灶中的疗效优于克唑替尼，研究者假设在合并CNS转移的ROS1阳性患者中，恩曲替尼的疗效优于克唑替尼。迄今为止，这也是第一个新一代ROS1 TKI对比克唑替尼的头对头试验，有望为ROS1阳性的NSCLC提供明确的对比疗效数据。
这是一项随机、开放、多中心、Ⅲ期头对头研究，旨在合并或未合并CNS转移的ROS1阳性患者中对比恩曲替尼和克唑替尼的疗效（研究设计见下图2）。主要入组标准为ROS1阳性，既往未接受过ROS1 TKI治疗的晚期、复发性或转移性NSCLC，患者在晚期阶段未接受过系统性治疗，CNS转移病灶稳定的患者可以入组。入组人群1:1随机分配接受恩曲替尼或克唑替尼治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者要求出组。分层因素包括CNS疾病状态（未合并CNS转移/可测量CNS转移/不可测量CNS转移）和过去2个月是否接受了脑放疗（是/否）。研究的主要终点为合并CNS转移患者中，独立评估委员会采用RECIST v1.1标准评价的PFS。次要终点包括意向性人群（ITT人群）的ORR、DoR和PFS（独立评估委员会评估和研究者评估），ITT人群和CNS转移患者的OS，ITT人群的CNS-PFS（独立评估委员会评估）和CNS转移患者中的CNS-ORR和CNS-DoR（独立评估委员会评估）。
图2. 研究设计
小结：这一Ⅲ期，头对头比较的研究旨在探索恩曲替尼对比克唑替尼，是否能取得更优秀的颅内疗效。研究的开展，有望填补合并CNS转移的ROS1阳性NSCLC患者寻找更好治疗方案的迫切需求。
小编有话说：具有CNS通透能力的新一代TKI正在改写驱动基因阳性患者合并CNS转移的治疗限制。ROS1阳性的NSCLC，发生脑转移的风险相对更高。克唑替尼不能有效的穿透并留存在颅内，导致较多患者在治疗期间发生脑转移。与之不同，恩曲替尼的前期数据展现了强效的颅内疗效和潜在的脑保护作用，因此，恩曲替尼有望为ROS1阳性患者的一线治疗治疗带来新选择。与此同时，不论患者是否CNS转移，恩曲替尼提供了一个兼具全身抗肿瘤和脑部保护的解决方案。
Abs3099：恩曲替尼用于NTRK融合阳性晚期实体瘤的疗效和安全性[3]
在既往三项研究中，恩曲替尼被证实是一个疗效显著、具有CNS活性的TRK抑制剂；在NTRK融合阳性的实体瘤中，恩曲替尼显示出持久的系统和颅内疗效[4]：患者的ORR为61.2%，DoR达到20.0个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为33.8个月，颅内ORR为52.6%。本研究在更大样本量的NTRK融合的实体瘤中评估恩曲替尼的疗效。
研究纳入局部晚期/转移性NTRK融合实体瘤，患者接受过至少1次恩曲替尼治疗，自第一次疗效评估后的随访时间12个月。主要研究终点为独立评估委员会评估的ORR和DoR，关键次要终点包括PFS、OS、颅内ORR、颅内DoR和安全性。
本次分析的数据截止日期为2021年8月2日。共纳入150例携带17种不同类型NTRK融合的肿瘤患者，中位随访时间为30.6个月。入组患者的中位年龄为58.5岁，男女比例相当，既往未接受过系统性治疗、接受过1线和2线治疗的患者比例分别为34.0%、29.3%和36.7%。其中基线合并脑转移的患者占20.7%。疗效分析数据显示，独立评估委员会确认的ORR为61.3%，其中16.7%的患者取得CR。基线合并或未合并CNS转移的患者，ORR一致。患者的疗效持续时间为20.0个月，中位PFS和OS分别为13.8个月和37.1个月。总体人群、基线合并CNS转移患者和基线未合并CNS转移患者的疗效数据总结见下表2。
表2. 总体人群、基线合并CNS转移患者和基线未合并CNS转移患者的疗效数据
备注：NE, 不可评估
图2. 对比基线，肿瘤的最佳疗效
进一步分析合并CNS转移患者的疗效，在基线合并可测量CNS转移病灶的患者，独立评估委员会评估的颅内ORR为69.2%，其中23.1%的患者取得颅内CR；中位颅内PFS为17.9个月。31例合并基线CNS转移的患者，12个月的无进展率达到83.7%；119例基线未合并CNS转移的患者，12个月无事件进展率达到100%。
图3. 总体人群、基线合并CNS转移和基线未合并CNS转移患者的至CNS进展时间分析
研究同时根据患者既往的治疗线数进行疗效分析，结果显示，既往未接受过治疗的患者、接受过1线、2线、3线和4线治疗的患者，ORR分别为76.5%、54.5%、65.5%、50.0%和40.0%（疗效数据总结见下表3）。进一步根据肿瘤类型进行疗效分析，不同类型肿瘤中均可以观察到恩曲替尼的疗效，以入组人数较多的肉瘤和NSCLC为例，ORR分别为59.4%和64.5%。
表3. 根据患者的既往治疗线数进行疗效分析
备注：NE, 不可评估
安全性分析显示，大多数的TRAEs为1-2级，最常见的TRAE包括味觉倒错（36.6%）、腹泻（29.8%）和体重增加（28.5%）。因TRAEs导致治疗中断、减量和终止的患者分别占32.8%、24.3%和7.2%。
小结：在这一延长随访、更大样本量患者的分析中，恩曲替尼用于NTRK融合的实体瘤患者仍然显示出持久的系统性和颅内疗效，且安全性和既往报道一致。基于上述数据，恩曲替尼带来了NTRK融合实体瘤患者靶向治疗可期的选择。
小编有话说：此次ASCO的临床研究数据更新进一步印证了恩曲替尼持久的系统性和颅内治疗疗效。基线未合并CNS转移的患者，12个月无事件进展率达到100%，体现了恩曲替尼潜在的脑保护作用；另外根据患者既往的治疗线数进行疗效分析结果提示我们在临床上应该尽早使用恩曲替尼以获得更好的治疗效果；期待这一药物尽快在中国上市，惠及更多罕见靶点NTRK融合阳性的实体瘤患者。
总结
伴随着靶向治疗和免疫治疗的等新型抗肿瘤治疗模式的应用，晚期实体瘤的治疗策略已经逐步明朗。根据患者的驱动基因状态进行分类，驱动基因阳性的患者，靶向治疗是优选。ROS1和NTRK融合基因是相对罕见治疗靶点，也是目前研究非常热门的靶点。本次ASCO大会公布的三项研究，前两项均探索了恩曲替尼用于ROS1融合阳性的患者。尤其是第一项BFAST研究，前瞻性的证实了基于NGS技术的液体活检检测ROS1融合状态并指导患者治疗的可行性，为难以获取组织标本的晚期NSCLC精准治疗提供了出路。值得注意的是，基于液体活检和组织活检的治疗，均展现出深度、持久的疗效，彰显了恩曲替尼用于ROS1阳性患者的独特优势。第二项研究旨在头对头比较具有CNS穿透能力的新一代TKI恩曲替尼和克唑替尼用于合并CNS转移的ROS1阳性患者的疗效，展现出恩曲替尼在CNS转移病灶管理上的优势：对于合并CNS转移的患者，恩曲替尼有望实现颅内病灶的完全缓解；在基线未合并CNS转移的患者，恩曲替尼则显示出潜在的保护作用，降低发生CNS转移的风险，期待研究进一步的结果。第三项研究则在大样本量的NTRK融合实体瘤患者中，进一步验证了恩曲替尼的疗效和安全性，为支持更多NTRK融合的罕见突变患者使用这一药物提供信心。目前，恩曲替尼已经在全球多个地区获批上市，我们相信，凭借其值得认证的疗效以及其在控制颅内病灶上的优势，将为中国ROS1阳性的NSCLC和NTRK融合的患者带来治疗的重要进展。
参考文献
1. Efficacy/safety of entrectinib in patients (pts) with ROS1-positive (ROS1+) advanced/metastatic NSCLC from the Blood First Assay Screening Trial (BFAST). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA9023)
2. A randomized phase 3 study of entrectinib versus crizotinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC with or without baseline CNS metastases (mets). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr TPS9141).
3. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib inpatients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (NTRK-fp) solid tumors. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3099)
4. Demetri, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022 Apr 1;28(7):1302-1312.
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