作为全球肿瘤领域的学术交流盛会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于06月03-07日在美国芝加哥盛大召开。世界一流肿瘤专家齐聚一堂，分享探讨最前沿的肿瘤学临床治疗科研成果。在尿路上皮癌领域，维迪西妥单抗的三项重磅研究涵盖了HER2-ADC联合抗PD-1、HER2阳性及HER2蛋白表达状态在尿路上皮癌（UC）患者中的准确检测，维迪西妥单抗在单药、联合用药的研究中均取得振奋人心的结果。【肿瘤资讯】特邀北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院郭军教授对本次大会上三项UC重磅临床研究进行介绍和解读，让我们先睹为快!
北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤协会（CSCO）副理事长兼秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO泌尿肿瘤专家委员会副主任委员
国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席
全球黑色素瘤专家委员会常务委员
北京大学第一医院泌尿外科主任
北京大学泌尿外科研究所副所长
中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组副组长
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员
北京医学会泌尿外科分会委员
北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事
《中华泌尿外科杂志》编委
《现代泌尿外科杂志》编委
《中华医学杂志》特邀审稿专家
《中华解剖与临床杂志》特邀审稿专家
《中华临床医师杂志》特邀审稿专家
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊编委
维迪西妥单抗联合免疫治疗或可成为UC治疗重大突破
维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ib/II期联合研究初步结果（RC48-C014）1
研究的背景及目的：维迪西妥单抗在铂类全身化疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者中显示出有希望的疗效数据。维迪西妥单抗联合抗PD-1抗体可能具有协同抗肿瘤作用。免疫联合治疗时代，本研究旨在初步观察ADC联合免疫的临床疗效，明确推荐剂量。
研究结果
研究的设计路线：这是一个开放标签的多中心Ib/II期临床试验，用于评价维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌（mUC）中的安全性和药物活性。患者在剂量递增和扩增队列中每两周接受1.5mg/kg或2mg/kg 的 维迪西妥单抗 联合3mg/kg 特瑞普利单抗治疗，直到确认疾病进展、不可接受的毒性或自愿停药。主要终点是安全性，次要终点包括疗效和肿瘤组织生物标志物。
入组患者的基线特征：截至2022年4月22日（数据截止日期），自2020年8月20日以来，共招募了41例局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者 [其中22例男性，中位年龄66岁（42-76）]。61%的患者未接受过系统性治疗，22例（53.66%）患者有内脏转移，其中10例（24.39%）有肝转移。疾病原发部位在上尿路者有22例，约占53.66%。HER2表达为阳性（IHC2+或3+）的患者为24例，占58.53%，PD-L1表达阳性（CPS≥10）的患者13例（31.71%）。
推荐剂量：维迪西妥单抗2mg/kg+特瑞普利单抗3mg/kg，每2周一次；未观察到剂量限制性毒性。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的临床治疗结局：39例患者接受至少两次肿瘤评估，确定客观缓解率（cORR）为71.8% （95% CI：55.1，85） ，包括7.7% 完全缓解（CR）,64.1%部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）92.3%（95% CI：79.1，98.4）。11例未经试验前治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的确定客观缓解率（cORR）为73.9%；HER2 IHC（2+或3+）&PD-L1（+）患者的cORR为85.7%；HER2 IHC（2+或3+）& PD-L1（-） 患者的cORR为86.7%；HER2 IHC（0或1+）& PD-L1（+）患者的cORR为50%；HER2 IHC（0或1+）& PD-L1（-）患者的cORR为60%；HER2 IHC（0）& PD-L1（+）患者的cORR为0%；HER2 IHC（0）& PD-L1（-）患者的cORR为50%。中位无进展生存期（mPFS）数据尚不成熟，截至当前为9.2 个月（95% CI：5.49，10.32），中位总生存期（mOS）数据尚未得到。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的安全性：最常见的治疗相关不良反应： AST升高（65.9%）、ALT升高（63.4%）、外周感觉神经病变（63.4%）、乏力（58.5%）、食欲下降（56.1%）、高甘油三酯血症（56.1%）和γ-谷氨酰转移酶升高（51.2%）。G3级以上治疗相关副反应包括γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）升高（12.2%）、ALT升高（7.3%）、乏力（7.3%）、高甘油三酯血症（7.3%）。免疫相关性肺炎、肝炎、肌炎16例（39.0%）。
小结： 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌（mUC）疗效显著，安全性可控。一项在未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中关于维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗与铂类全身化疗之间的疗效比较的随机研究正在进行中，为后续适应症的扩大、维迪西妥单抗临床价值的提升奠定基础。
维迪西妥单抗凭借超高有效率夯实二线标准治疗地位
研究：维迪西妥单抗治疗HER2过表达（免疫组化检查结果为2+或3+）转移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009临床试验的综合分析2
研究的背景及目的：维迪西妥单抗是一种新型的人源化抗-HER2抗体-药物偶联物（ADC）。维迪西妥单抗在 RC48-C005和RC48-C009两项临床试验中的铂类化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者中显示出有希望的疗效，并具有可控的安全性，证实维迪西妥单抗可治疗HER2阳性转移性尿路上皮癌。本研究旨在汇总整合后进一步分析以上两项研究数据，包括辅助功效、药物安全性和疾病总生存数据。
研究结果
研究的设计路线：两项试验均为单组、多中心、II期临床试验。入组患者年龄在18 ~ 80岁，中心实验室确诊，组织学HER2阳性（IHC 2 +，3 +），无法切除的转移性尿路上皮癌（mUC）。患者至少接受过一次全身化疗，主要终点是客观缓解率（ORR）。本研究还评估了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
入组患者的基线特征：2017年11月至2020年9月，RC48-C005和 RC48-C009研究纳入HER2阳性局部晚期或转移性UC患者，共纳入107例mUC患者[80名男性，中位年龄63岁（40-79）]。64.5% 的患者接受≥2线的全身化疗。90.7% 的患者伴有内脏转移。
临床治疗结局：截至2021年9月4日（数据截止日期） ，由 IRC 评估的总体确认客观缓解率（cORR）为50.5%（95% CI：40.6%，60.3%）。在预设亚组中观察到了相似的反应：肝转移患者的cORR为52.1%（25/48）；既往接受PD-1/L1治疗的患者cORR为55.6%（15/27）；HER2 IHC2+ &FISH+或IHC3+患者的cORR为62.2%（28/45）；HER2 IHC2+ & FISH未知患者的cORR为55.6%（5/9）；HER2 IHC2+& FISH-患者的cORR为39.6%（21/53）。疾病控制率（DCR）为82.2%（95% CI：73.7%，89.0%）。中位生存随访时间为19.1个月。中位总生存期（mOS）为14.2个月（95% CI：9.7，18.8）。中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月（95% CI：4.2，7.2）。
安全性：最常见的治疗相关副反应：感觉减退（50.5%）、白细胞减少（49.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（42.1%）、中性粒细胞减少（42.1%）、脱发（40.2%）、乏力（39.3%）、丙氨酸转氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。58例（54.2%）例患者出现3级以上不良反应，然而3级以上治疗相关副反应（≥5%）仅包括感觉减退（15.0%）、中性粒细胞减少（12.1%）和 r-GT升高（5.6%）。
小结：维迪西妥单抗在一线全身化疗失败的HER2阳性mUC患者二线治疗中持续显示出极具希望的疗效和可控的安全性，填补了HER2阳性mUC临床治疗的空白。
聚焦临床，维迪西妥单抗致力助力开拓UC精准治疗新格局
研究：评估HER2评分系统及其与HER2靶向抗体-药物偶联物治疗尿路上皮癌的相关性3
研究的背景及目的：人类表皮生长因子受体蛋白2（HER2）的过度表达与许多肿瘤治疗有关。维迪西妥单抗是一种能与单甲基奥利司他汀E（MMAE）偶联的新型重组人源化抗HER2抗体，在局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中显示出极具前景的治疗效果。HER2的特征性表达及其评分系统在乳腺癌、胃癌中已存在多年，而在UC 中尚未见报道。本文的目的是探索HER2在UC中的表达模式，并建立一个有效的HER2评分系统。以满足重要的临床需求：筛选潜在的受益于抗HER2-ADC治疗的UC患者。
研究结果
研究的设计路线：使用荧光素原位杂交（FISH）HER2 DNA探针试剂盒检测福尔马林固定石蜡包埋的尿路上皮癌样本的HER2表达。免疫组织化学（IHC）是使用美国文塔纳医疗系统公司的基准XT进行的。采用2018年ASCO/CAP HER2乳腺癌评分系统对UC中的表达水平进行评分。
入组患者的基线特征：共有137例患者和43例患者分别纳入第一队列和第二队列的两项研究。队列2的患者被纳入维迪西妥单抗的开放标签、多中心、II期研究。
UC中的HER2表达的临床特征：在137例肿瘤组织中HER2 （IHC 2+/3+）表达率为24.1% （33/137）。在HER2 IHC 3+或2+的患者中，HER2扩增率为31%（13/42）。
UC中的HER2差异表达的临床治疗结局：HER2 IHC 3+患者接受维迪西妥单抗治疗后的客观缓解率（ORR）为58.8%；HER2 IHC 2+和FISH +患者接受维迪西妥单抗治疗后的客观缓解率（ORR）为66.7%；HER2 IHC 2+和FISH -患者接受维迪西妥单抗治疗后的客观缓解率（ORR）为40%。HER2蛋白表达的异质率为55.5%（15/27），肿瘤异质性和同质性患者的ORR无显著性差异。
小结：改良的HER2检测评分系统可应用于尿路上皮癌（UC），以确定哪些患者可能从抗HER2-ADC治疗中获益。本研究发现存在HER2扩增的患者倾向更佳的药物获益，然而肿瘤异质性不影响药物的疗效。HER2评分系统具有重要的临床价值，可筛选潜在的受益于抗HER2-ADC治疗的UC患者，制定全面的个性化精准治疗方案。
未来探索方向展望
维迪西妥单抗在联合特瑞普利单抗治疗la/mUC和治疗HER2阳性mUC的临床研究中均显示令人惊喜的疗效，期待未来维迪西妥单抗在HER2阴性UC中的临床试验结果，也期待未来能开展更多探索维迪西妥单抗联合（免疫、化疗、靶向）治疗UC的临床研究，明确HER2基因/蛋白表达的时空异质性及完善其在UC中的评分系统。
1.Xinan Sheng, Li Zhou, Zhisong He, et al. Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novelhumanized anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanizedIgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced ormetastatic urothelial carcinoma.2022 ASCO Annual Meeting. Abstract # 4518.
2.Xinan Sheng, Zhisong He, Yanxia Shi, et al. RC48-ADC for metastatic urothelial carcinoma with HER2-positive: Combinedanalysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials.2022 ASCO Annual Meeting. Abstract # 4520.
3.Huizi Lei, Yun Ling, Pei Yuan, et al. Assessment of a HER-2 scoring system and its correlation of HER2-targeting antibodydrug conjugate therapy in urothelial carcinoma.2022 ASCO Annual Meeting. Abstract # 4572.
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