2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月3日-7日在美国芝加哥正式召开，来自全球肺癌领域的顶尖专家教授分享了一系列最新研究成果，继续引领肺癌精准治疗前沿。会议Oral Abstract Session中的一项LBA 9009报告在本次年会中大放异彩，引人瞩目。即来自Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）Ⅰb期活动性、未经治疗CNS转移队列研究成果首次公布，颅内客观缓解率达32%，颅内疾病控制率达84%的卓越颅内疗效引发全球学者共同关注。值此之际，【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授为大家解读该项研究结果，展望KRASG12C突变NSCLC伴CNS转移患者靶向治疗前景和未来的研究探索方向。
中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
研究概览
研究背景及设计
KRASG12C突变NSCLC患者CNS转移的发生率高，约27%~42%患者诊断时就已经发生脑转移，研究显示活动性、未经治疗CNS 转移患者的预后较差，中位 OS 约为5 个月，且因血脑屏障等因素导致化疗等传统治疗并未改善该类患者的生存结局，存在未被满足的临床治疗需求。Adagrasib（MRTX849）是一种差别性 KRASG12C 抑制剂，可与KRASG12C不可逆转地选择性结合，将其锁定在非活性状态，半衰期24小时能很好的匹配KRAS蛋白的合成周期。临床前数据显示Adagrasib可穿透CNS，动物模型中已证实其靶点通路抑制和肿瘤缓解作用。令人惊喜的是，在本次ASCO大会Oral Abstract Session中首次公布了Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）最新数据，Adagrasib后线治疗实现了大幅超越既往标准二线化疗的有效率，ORR高达43%（95例可评估患者的ORR达51%），且缓解持久，中位DoR达8.5个月；1.4个月的中位TTR展现了药物的快速起效能力。此外约80%的患者能够从Adagrasib后线治疗中获得有效的疾病控制。生存获益方面，Adagrasib后线治疗中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。并且，在对其中33例经治且稳定CNS转移的患者的回顾性分析中，IC ORR为33%（RENO标准评估），中位IC DOR达11.2个月。42例基线有CNS转移的患者中位IC PFS为5.4个月；13例具有靶病灶的患者中，IC ORR高达54%，可以说这是目前为止KRASG12C抑制剂中最好的CNS疗效。同时在KRYSTAL-1研究中还有一个Ⅰb 期队列入组了活动性、未经治疗CNS转移患者，接下去我们一起来看一下这项队列研究，该研究设计如下：
图1：KRYSTAL-1 1b期研究设计
研究结果
1.基线特征：共入组25例KRASG12C 突变且基线时具有活动性、未经治疗 CNS 转移 NSCLC患者，中位年龄66岁，52%为女性，84%为白种人，亚洲人占4%，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分患者分别占28%和72%，96%患者有吸烟史，既往系统治疗线数0，1，2，3+患者占比分别为12%，48%，20%，16%。所有患者经放射学可评估(研究中扫描次数≥1 ) 共19例，仅非靶病灶患者4例，靶 ± 非靶病灶患者15例。
2.疗效：经BICR评估(RENO标准评估)的颅内客观缓解率达32%（95%CI，12.6-56.6）（仅非靶病灶：50%，靶病灶：27%），颅内疾病控制率达84%（95%CI，60.4-96.6）（仅非靶病灶：100%，靶病灶：80%）（图2），该结果显示Adagrasib在活动性、未经治疗CNS转移患者中的颅内控制和全身疾病控制具有一致性，根据RECIST v1.1评估的全身ORR 为 37%（95% CI，16.3-61.6）； 全身 DCR为 79% （95% CI，54.4-93.9）。中位颅内PFS 为 4.2 个月（95% CI，3.8-NE），中位OS尚未达到。研究中采集了两例患者的脑脊液，经检测Adagrasib的平均 Kp,uu 仅为 0.47，相当于或超过已知 CNS 渗透 TKI 的值。同时我们观察到其中一例患者在2021年4月首次研究期间CT扫描显示颅内PR，而在同年8月的结果中则达到了颅内CR，截止到今年5月份该患者颅内确定的CR的最佳总体缓解，目前处于第22周期，并且在继续接受治疗中。
3.安全性：本队列研究中接受了Adagrasib治疗的25例患者中，我们观察到有60% 的患者发生1-2级TRAEs，无4/5级TRAE，12例（48%）的患者因TRAEs导致减量/剂量中断，1例（4%）患者停药，CNS特异性TRAEs包括头晕（20%，n=5）和 1/2 级失语和失眠（4%，n=1）。任何级别的TRAEs发生有24例（96%），其中较为常见的有恶心、腹泻、呕吐等消化道不良反应，而3-4级的TRAEs发生有9例（36%），较为常见的有呕吐、恶心、头晕等。
Adagrasib在KRASG12C突变伴活动性、未经治疗的CNS转移NSCLC患者中显示出令人鼓舞的和持久的CNS特异活性，安全性可控，且很少有CNS特异TRAEs。作为首个在KRASG12C突变 NSCLC活动性、未治疗 CNS 转移患者中表现出临床活性的 KRASG12C抑制剂，Adagrasib未来将放宽研究纳排标准，在更广泛大样本人群中验证其临床获益。
KRASG12C突变NSCLC伴CNS转移仍是一个摆在临床医生面前的巨大难题
RAS突变是人类肿瘤最常见的致癌驱动突变，KRAS突变占RAS突变的85%，KRAS突变在肺癌中的发生率大约为32%。而KRASG12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，常与STK11、TP53等发生共突变，KRASG12C在西方国家患者的发生率约13%，在亚洲约为3%-5%，中国肺癌患者KRASG12C突变率约2.8%-5%。脑转移作为肺癌最常见的转移部位之一，27%-42%的KRASG12C突变NSCLC患者在诊断时就检测到脑转移，且这部分患者与不良预后相关，伴活动性且未治疗脑转移的KRAS突变患者中位生存仅5个月，患者等同于进入生命倒计时。在出现脑转移的患者上，以往传统的治疗除了外科手术治疗，全脑（WBRT）或立体定向放疗（SRT）以外，内科治疗的方式有限，化疗药物因为难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性，虽然效果存疑，但仍是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。随着2021年5月FDA批准sotorasib上市，之后的6月FDA又授予Adagrasib“突破性疗法”认定，用于治疗携带KRASG12C突变的晚期经治NSCLC患者，至此已扭转了KRASG12C突变NSCLC无靶向成药的历史。2021年CodeBreak 100研究报告了sotorasib对稳定性脑转移患者的疗效，16例可评估的脑转移患者中13%（n=2）达到CR，75%（n=12）达到SD，13%（n=2）出现PD，显示出sotorasib对CNS转移的初步疗效。不过在脑转移的治疗效果上，由于该研究目前披露的数据存在样本量相对较少的问题，对该类脑转移的患者人群的治疗前景还需要继续观望。
Adagrasib具有优异的颅内渗透性，将历史性改善脑转移患者颅内缓解和生存结局
众所周知，血脑屏障作为一道天然屏障，严重限制了常见化疗药物的颅内疗效，临床亟需中枢神经系统（CNS）渗透性较好的药物，用以改善脑转移患者CNS临床缓解和生存结局。CNS的小分子转运是由P-糖蛋白（P-gp）介导的外排作用，可主动将亲脂性药物转运出脑脊液。Adagrasib作为一种KRASG12C抑制剂，也是一种P-gp抑制剂，IC50为980nM，可抑制P-gp介导的外排，从而能够进入中枢神经系统。临床前小鼠模型中，Adagrasib 200mg/kg剂量给药后，脑脊液浓度达52nM，高于IC50，且在多个临床前脑转移模型中实现了靶点通路抑制、肿瘤缓解、显著改善生存率，为Adagrasib在肺癌脑转移患者的开发提供了依据。
本次ASCO大会上，Adagrasib首次公布了针对KRASG12C突变伴活动性的、未经治疗的CNS转移NSCLC患者的临床研究结果。在19例可疗效评价的初治脑转移患者中，基于RANO标准、经BICR评估的颅内ORR达到32%，其中3例达到完全缓解，DCR达到84%，颅内PFS达到4.2个月，颅内OS暂未达到。无论是临床缓解数据，还是临床生存数据，再一次证明了Adagrasib对脑转移患者显示出令人鼓舞的和持久的CNS特异活性，尤其是针对伴活动性、未经治的脑转移患者来说，这无疑是一个历史性的突破！
此外，针对脑转移患者，除了血脑屏障的存在限制了药物的入脑渗透性，原发灶和转移灶之间的异质性，使很多系统治疗在不同病灶的临床缓解情况不一致，更增加了进一步诊疗的难度。从这次公布的数据来看，经过Adagrasib 600 mg BID治疗的初治脑转移患者中，总体缓解率为37%，DCR为79%，总体疾病控制和颅内疾病控制之间的一致性高达88%，表明Adagrasib具有优异的入脑能力和广泛而高效的抗肿瘤活性，减少额外的局部治疗，进一步提高患者的长期生存和生活质量。
与此同时，我们也非常关注安全性事件，在25例接受治疗的患者中，任意级别的TRAE发生率为96%，3-4级TRAE为36%，60%的患者发生1-2级TRAE，无4/5级TRAE，且CNS 特异性 TRAE较少，包括头晕（20%，n=5）和 1/2 级失语和失眠（4%，n=1）。对于脑转移患者，尤其是活动性脑转移患者，对药物毒性的耐受性比其他晚期肺癌患者更差，从这次公布的数据我们可以看到Adagrasib安全性可控，且很少有CNS特异性TRAE。
今年的ASCO大会，Adagrasib给了我们很多惊喜，也给了我们更多的期待和希望。针对伴活动性、未经治的脑转移患者的扩大样本的实体瘤研究也正在进行，我们期待更多数据的公布。
Adagrasib针对NSCLC的治疗广泛布局，或可解决KRAS面临困境，未来可期
最近两年，我们一起见证了KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗的巨大突破，Sotorasib和Adagrasib双双破茧成蝶，已经成为或即将成为二线治疗新选择；Adagrasib为脑转移患者重塑新生，延续生存，实现了历史性突破。未来，我也更加关注KRAS人群的一线治疗选择、共突变人群的选择、KRAS耐药后的治疗选择等临床痛点问题，尤其更希望中国患者能够尽早获益。
2021年6月，再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati therapeutics达成了战略合作。Adagrasib有望成为国内最快可及的KRASG12C靶向药物，填补临床空白，满足中国患者治疗需求。此外，我们也高兴的看到针对这些临床痛点，Adagrasib已经开启了一系列大型临床研究：Ⅲ期KRYSTAL-12 研究（NCT04685135）正在积极推进中，头对头比较Adagrasib与多西他赛用于含铂化疗和免疫治疗失败的KRASG12C突变晚期 NSCLC患者的疗效，将以更大样本量进一步确证Adagrasib的有效性和安全性；Adagrasib联合免疫治疗用于KRASG12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期KRYSTAL-7研究已经开启；Adagrasib联合SHP2抑制剂TNO-155的KRYSTAL-2研究、联合泛KRAS抑制剂BI1701963的KRYSTAL-14研究均在同步展开。我也很高兴参与Adagrasib相关临床研究，并期待这些研究能够早日开花结果，为中国患者带来更多的获益！
[1]Tomasini P, et al. Int J Mol Sci. 2016;17(12):2132.
[2]Joshua K Sabari, et al. Clin Cancer Res.0383.2022.
[3]Joshua K. Sabari, et al. 2022 ASCO, Oral, LBA9009.
[4]Sebastian M, et al. Lung Cancer. 2021;154:51–61.
[5]Cui W, et al. Lung Cancer. 2020;146:310–317.
[6]Wu MY, et al. Cancers. 2021;13(14):3572.
[7]Spira AI, et al. Lung Cancer. 2021;159:1–9.
[8]Sabari JK, et al. Clin Cancer Res. 2022.
[9]Jänne PA, et al. New Engl J Med. 2022 [In submission].
[10]Rongshou Zheng, et al. JNCC. 2022
[11]Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
[12]https://clinicaltrials.gov/
ZMCNNP20220609006
Expire Date 2023-06-09
排版编辑：肿瘤资讯-方航
苏公网安备32059002004080号
