首页 > 文章详情

储天晴教授：合理序贯，助力ALK融合阳性NSCLC获得最长生存

2022年06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对驱动基因突变的靶向药物让非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入了革命性的分子靶向时代。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变之所以被称为“钻石突变”，主要是因为此类患者使用分子靶向治疗的生存时间明显更长，甚至有望作为慢病管理。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的更新迭代非常迅速，如何优化药物选择为患者争取最大生存获益一直是讨论的热点。【肿瘤资讯】特邀请上海交通大学附属胸科医院储天晴教授聚焦ALK融合阳性NSCLC治疗策略优化，助力患者取得长生存获益，亦希望能给广大临床医师带来实用的参考信息和更多思考。

储天晴

教授、主任医师

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师

中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员

中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长

中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员

世界华人肿瘤医师协会委员

上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长

上海市医学会科普专委会委员

CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

克唑替尼打破僵局，一线用药久经考验

储天晴教授：克唑替尼于2012年被NCCN指南推荐用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗，2013年在我国批准上市，目前已有9年时间。克唑替尼一直是一个非常经典的ALK融合阳性NSCLC治疗药物，亦在临床中广泛应用。临床中，有一位来自福建的患者令我印象特别深刻。患者确诊时才40岁，就诊时即为肺部病灶合并多发性脑转移，服用克唑替尼后疾病得到了良好缓解。治疗过程中，患者脑部病灶出现进展，经过放疗后病灶控制稳定。因为患者符合慈善赠药政策，现在一直在免费服药，疾病亦处于稳定状态，目前这名患者已46岁。这一例多发脑转移患者稳定地生存了很多年，且目前无用药经济负担，这就是克唑替尼带给患者生存获益最直接的体现。

一代二代合理序贯，争取最大生存获益

储天晴教授：ALK-TKI排兵布阵一直是大家极为关注的问题。一线克唑替尼耐药后再使用二代药物的序贯治疗是有一定的理论和研究数据支持的。从耐药机制上来看，我们应该尽量避免诱导ALK信号通路上出现另外一个二次突变或者旁路激活。克唑替尼一线治疗诱导二次突变的比例大概只有20%左右，而且它的耐药位点，如L1196M、G1269A都可以被二代TKI所覆盖，这就意味着克唑替尼耐药后大概率依然可以使用二代TKI进行治疗。但如果一线使用二代TKI，其诱导的耐药突变更多集中在G1202R位点，而针对该位点目前只有三代药物洛拉替尼可能有效。小规模的临床研究表明，二代ALK-TKI耐药后再使用二代ALK-TKI的整体有效率不超过45%，整体PFS时间也不超过7.5个月。基于此，一代药物克唑替尼序贯二、三代药物或许可以为患者争取更长生存时间。此外，有研究表明，如果一线治疗使用克唑替尼耐药后找不到任何靶点，使用二代ALK-TKI依然可能奏效，但二代药物出现无明确靶点的耐药，其他二代乃至三代药物或许都无计可施。

多项真实世界研究表明，一代序贯二代的方案可以使患者的五年生存率突破65%，甚至可以达到75%，很多患者OS时间超过7年，完全不输阿来替尼一线使用再序贯其他药物的方式。目前恩沙替尼、布加替尼和克唑替尼头对头对比的OS并没有看到显著超越的结果，最大的原因还是克唑替尼治疗后进行序贯治疗。很多患者从一线治疗到二线治疗，再到三线治疗，这也意味着患者有更多的机会进入下一个治疗，获得更长的生存时间。

因此，不管从耐药机制、研究数据，还是临床实践来看，一线使用克唑替尼治疗后序贯其他治疗具有一定优势，目前仍不失为一个较为理想的治疗选择。

联合治疗曙光初现，多维探索永无止境

储天晴教授：目前ALK抑制剂已经发展到三代，但如何进一步提高患者的生存获益是临床医师不懈努力的目标。

耐药问题：需要思考如何解决耐药问题或尽量延长患者出现耐药的时间。临床需要尖端的检测技术帮助分析耐药原因，找出耐药位点，这样才能研发针对性的药物以解决耐药问题，因此，检测技术的提高非常重要。
此外，联合治疗或许可以成为解决耐药的方法之一。ALK-TKI联合化疗一直是研究热点，我们团队也做过一些相关试验，并发现对于部分肿瘤负荷特别高的患者进行联合化疗，可以延长其短期耐药出现的时间。
新型药物需求及研发：临床需要研发更好更强的ALK-TKI，目前三代药物洛拉替尼可以应对复合突变，但洛拉替尼并非无所不能。四代ALK-TKI尚在研发当中，希望此类药物能进一步突破前三代药物的局限性。
联合治疗方案探索：1.药物治疗联合局部治疗：局部放疗、局部消融术等局部治疗具有重要价值，特别是对于如出现颅内寡转移灶的患者，手术不失为理想的局部治疗方式；2.不同作用机制药物的联合应用：抗血管生成药物方面，基础研究表明，雷莫芦单抗联合克唑替尼、阿来替尼或厄洛替尼能进一步抑制肿瘤细胞的生长；既往在EGFR-TKI领域，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）模式进行了多项临床研究探索，但ALK基因突变概率低，相关临床试验进行难度较大。免疫治疗近年来在肿瘤治疗方面大放异彩，但ALK-TKI联合免疫治疗目前结果不甚理想，可能还需要从如联合ADC药物、其他免疫检查点抑制剂等方面进行探索。
辅助/新辅助领域探索：除了晚期NSCLC，ALK融合阳性早期NSCLC亦应给予重视。ALK-TKI是否能通过早期肿瘤抑制为患者带来更好的生存获益？部分研究已经得到了振奋人心的数据，但ALK融合基因驱动力很强，早期很难被发现，临床中早期患者数量非常少，如何进行具有较强循证医学证据的临床研究成为临床难点之一。

此外，如人工智能等亦是该领域未来可探索的方向，期待这些研究可以早日解决ALK融合阳性NSCLC患者尚未被满足的临床需求。

责任编辑：Moon
排版编辑：YJK