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【2022 ASCO每日新闻】ASCO特邀点评：Adagrasib 在携有KRAS G12C 突变，未经治疗的活动性脑转移非小细胞肺癌中显示有希望的治疗前景

2022年06月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。

在肺癌交流板块，由纽约大学Langone Health Perlmutter癌症中心的 Joshua K. Sabari 博士报告KRYSTAL-1研究结果，阿达格拉西布（Adagrasib）在携有 KRAS G12C 突变、未经治疗的活动性中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者中表现出 32% 的客观缓解率，及84%的疾病控制率；且其总体耐受性良好。耶鲁大学医学院 Sarah B. Goldberg博士对该研究进行了评论，并希望可以看到更多研究病例及更长期的随访结果。

Adagrasib 在携有KRAS G12C 突变，未经治疗的活动性脑转移非小细胞肺癌中显示有希望的治疗前景

主要内容

在多队列 1/2 期 KRYSTAL-1 的 1b 期队列研究中，阿达格拉西布（Adagrasib）在携有 KRAS G12C 突变、未经治疗的活动性中枢神经系统转移的实体瘤患者中表现出 32% 的客观缓解率，及84%的疾病控制率；
在安全性方面，阿达格拉西布有 1/2 级治疗相关不良事件，导致 48% 的患者减少/中断治疗剂量，并有 4% 的患者停药；但其总体耐受性良好。

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Dr. Joshua K. Sabari

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Dr. Sarah B. Goldberg

大约 27% 至 42% 的携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者有中枢神经系统 (CNS) 转移，这与NSCLC患者预后不良有关；这类患者的中位总生存期约为 5 个月，因此确定具有 CNS 渗透和颅内活动性的治疗方法至关重要。目前唯一获批的 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib ，尚未在未经治疗的活动性脑转移患者中进行过研究。

纽约大学Langone Health Perlmutter癌症中心的 Joshua K. Sabari 博士报告KRYSTAL-1研究结果

在 2022 年 ASCO 年会上，纽约大学的Sabari 博士介绍了多队列 1/2 期 KRYSTAL-1 试验的 1b 期队列研究结果，该研究评估了阿达格拉西布单药或阿达格拉西布与其他选定药物联合，用于治疗有KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的安全性和有效性（摘要号： LBA9009）。

在具有挑战性的 NSCLC 患者群体中评估阿达格拉西布

阿达格拉西布是一种有效的口服小分子，它不可逆地和选择性地结合 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。该研究药物具有非常好的药代动力学特性：其长半衰期较长，约为24小时；在组织中广泛分布，及剂量依赖性 pKa；最重要的是它在临床前研究中显示可渗透至CNS。

1b 期队列研究，是首次在临床上将阿达格拉西布用于未经治疗的脑转移患者。入组的受试者为携有 KRAS G12C 突变，并有未经治疗的活动性 CNS 转移的NSCLC患者，这些患者每天两次接受 600 mg 阿达格拉西治疗。

入组的患者必须患有不可切除或转移性NSCLC，而且非常重要的是，他们必须是活跃且未经治疗的 CNS 转移。这里的 “转移”定义为根据神经肿瘤病学中的标准：无症状、神经稳定的脑部病变，包括局灶性软脑膜病变和小脑转移，但不包括任何脑干转移。

共25 例患者参加了该研究，其中 19 例可进行影像学评估。在这 19 例中，4 例只有非目标病灶，其余15 例同时有目标和非目标病灶。由设盲的独立审阅中心根据全身和颅内客观缓解率 (ORR) 评估临床治疗活性，包括反应持续时间 (DOR)、总生存期和无进展生存期 (PFS)。在一部分患者的脑脊液中检测到了阿达格拉西。

阿达格拉西布展示了有希望的疗效和 CNS 渗透

1b研究结果显示阿达格拉西布在受试者中群体中的ORR 为 32%，疾病控制率为 84%（这与在颅外反应率中看到和期望的相似）。中位颅内 PFS 为 4.2 个月，而中位颅内 DOR 未达到。系统性 ORR 为 37%，中位 DOR 为 9.6 个月，中位 PFS 为 5.6 个月。这是第一个在 CNS 中显示出临床反应的 KRAS 导向疗法。

此外，通过腰椎穿刺评估时，阿达格拉西布表现出优异的 CNS 浓度，其在脑积液与血浆的平均浓度比(Kp,uu)为 0.47，高于在其他已知有颅内活性药物中观察到的浓度比。

如将这个 0.47 的平均 Kp,uu 与其他 CNS 活性药物（例如，在 ALK 重排人群中的艾乐替尼或 EGFR 突变人群中的奥希替尼）相比，阿达格拉西布与其他 CNS 渗透性酪氨酸激酶抑制剂非常相似，希望在未来使患有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 和其他 KRAS G12C 突变的患者可以从阿达格拉西治疗中获益。

阿达格拉西布的安全性

在安全性方面，阿达格拉西布总体耐受性良好，尽管 1/2 级治疗相关不良事件 (TRAE) 确实导致 48% 的患者减少/中断治疗剂量和有 4% 的患者因此停药。

TRAE 与在第一阶段扩展研究中看到的相似。约 60% 的患者出现 1/2 级 TRAE，最常见的是恶心和腹泻；36% 的患者出现 3 级 TRAE，最常见的是呕吐（12%）；但是，没有 4 级或 5 级 TRAE。

对阿达格拉西布的期望

展望未来，Sabari 博士对阿达格拉西布在 KRAS G12C 突变 NSCLC 中的潜力持乐观态度。对于脑转移患者来说，这是一个重要的突破，可能会将这种药物与该领域的其他药物区分开来。联合用药策略对于提高反应率和反应的持久性至关重要。

耶鲁大学医学院 Sarah B. Goldberg博士对KRYSTAL-1研究的评论

Goldberg博士指出，这项研究是了解阿达格拉西在大脑中活动的一个很好的开端。我们从研究结果中看到，阿达格拉西布似乎确实在中枢神经系统中具有活性，当我们考虑在脑转移患者中使用该药物时，需要考虑的是 32% 的反应率是否为充分治疗脑转移提供了足够的信心，或者是否仍然需要增加局部治疗。

对更多患者进行研究将有助于评估阿达格拉西布在该患者群体中的疗效，并希望能从这项研究中看到未来的长期随访；以及更多研究这种药物在脑转移患者中的作用，及其他 KRAS G12C 抑制剂。

目前Sotorasib 是 KRAS G12C 的批准药物，还有其他 KRAS G12C 抑制剂正在开发中。查看所有这些药物并尝试了解它们在全身性疾病中的活性，特别是在中枢神经系统中的活性至关重要。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

参考文献

1. Sebastian M, Eberhardt WEE, Hoffknecht, et al. KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer: a real-world cohort from the German prospective, observational, nation-wide CRISP registry (AIO-TRK-0315). Lung Cancer. 2021;154:51-61.

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3. Wu MY, Zhang EW, Strickland MR, et al. Clinical and Imaging features of non-small cell lung cancer with G12C KRAS mutation. Cancers (Basel). 2021;13(14):3572.

4. Spira AI, Tu H, Aggarwal S, et al. A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease. Lung Cancer. 2021;159:1-9.

5. Ou SI, Jänne PA, Leal TA, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1) [published online ahead of print, 2022 Feb 15]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102752.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka