随着分子检测技术的发展，围绕肺癌基因突变的探索也越来越成熟。目前在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，MET基因14号外显子跳跃突变已经被证实为一种独立的致癌驱动因素，越来越多的MET抑制剂在该类患者中取得了良好的疗效，多项临床研究也正在火热进行中。【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学第一附属医院的姚煜教授进行专题分享，解读目前中国唯一*获批的国产高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——赛沃替尼在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。
西安交通大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤康复支持治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专家委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
MET 14外显子跳跃突变可驱动肿瘤发生、发展
MET是一种肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞进程，包括细胞增殖、分化及转移[1]。MET 14外显子编码的近膜结构域是cMET蛋白的关键负性调控区，参与cMET蛋白的泛素化和降解。MET 14外显子跳跃突变导致cMET蛋白泛素化障碍及降解异常，cMET蛋白的稳定性增加，引起下游信号通路持续激活，最终导致肿瘤的发生和发展[2]。
肺癌中MET 14外显子跳跃突变与肺癌已知的驱动基因，如EGFR、ALK和ROS1是相互排斥的，但是与如p53通路等基因异常共存[3-6]。
MET 14外显子跳跃突变患者可从MET抑制剂治疗中获益
一方面，MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率较低，约为1%~3%，但在肺肉瘤样癌（PSC）中，其占比高达13%~22%[6,7]。另一方面，MET 14外显子跳跃突变的肺癌患者具有独特的临床病理特征，且预后较差[7]。
多项研究显示MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者可从MET抑制剂中获益[3,8]，但MET抑制剂在MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌中的疗效和安全性尚待探索。赛沃替尼是一种潜在的高选择性口服MET TKI[9]，体外研究中，赛沃替尼有较好的抗肿瘤活性[10]。在此背景下，研究者开展了赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的中国注册Ⅱ期临床研究。
赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的中国注册Ⅱ期临床研究[11,12]设计
· 该研究是一项中国多中心、单臂临床研究，旨在评估赛沃替尼治疗不可切除或转移性MET 14外显子跳跃突变PSC和其他NSCLC患者的疗效、安全性和药物动力学。
· 该研究的研究人群为：不可切除或转移性的PSC或其他NSCLC患者；MET 14外显子跳跃突变阳性且排除EGFR、ALK和ROS1突变或者融合；化疗失败或不耐受化疗；既往未使用过MET抑制剂。
· 体重≥50kg的患者接受600mg，＜50kg的患者接受400mg赛沃替尼口服治疗，每日一次，3周/周期。主要研究终点为：独立评审委员会（IRC）在肿瘤缓解可评估集(TRES)中评估的客观缓解率（ORR）(RECIST v1.1)。
· 该研究共纳入70例患者，中位年龄为68.7岁，PSC患者占比约36%。21%的患者基线合并脑转移，60%的患者既往接受过至少一次系统性抗肿瘤治疗，40%的患者为初治患者。与经治患者相比，初治患者中包含更高比例的老年患者（43% vs 10%）及PSC患者（46% vs 29%）。
IRC评估ORR达49.2%，DCR达93.4%
· 整体而言， IRC评估的ORR率达49.2%，达到了预设的主要终点。中位应答时间（TTR）为1.4个月，即用药后约6周即可产生应答。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，疾病控制率（DCR）为93.4%。
· 总人群的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，亚组的mPFS结果如下：其它NSCLC患者的mPFS为7.0个月，PSC患者为5.5个月；经治和初治人群的mPFS均为6.9个月；无脑转移人群的mPFS为6.2个月，有脑转移人群为7.0个月。
· 总人群的中位总生存期（mOS）为12.5个月。基于这项研究，赛沃替尼成为目前首个报道的成熟OS数据，并在中国首次获批MET 14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC适应症的高选择性MET-TKI。赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变局晚期或转移性NSCLC患者的中位OS超过一年,即使在纳入了高比例的PSC人群后，赛沃替尼仍在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中显示出生存获益。
无论是接受化疗、免疫治疗还是其他治疗，既往晚期PSC患者的生存状况均不佳。赛沃替尼是目前唯一**一个有PSC人群数据的MET抑制剂，赛沃替尼注册研究中不同病理亚型亚组的mOS结果显示：PSC人群mOS达到10.6个月，提示赛沃替尼在PSC患者中表现出很好的临床获益；非PSC人群中，赛沃替尼治疗同样显示OS获益，mOS达到17.3个月。
不同治疗线数及基线是否合并脑转移亚组的mOS：经治患者mOS达到19.4个月；初治人群（相比经治患者，高龄患者更多、PSC患者比例更高）mOS达到10.9个月，生存获益明显。赛沃替尼不是P-gp的底物[13]，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，赛沃替尼注册研究中，携带脑转移亚组患者mOS达到17.7个月，生存获益明显；未携带脑转移亚组PS高分患者、PSC患者比例大，mOS达到10.9个月，同样显示生存获益趋势。
安全性良好，未产生新的安全性信号
随着长期随访和暴露，赛沃替尼治疗的安全性良好，不良事件（AE）的发生率与先前报道的数据相似。外周水肿、恶心、低蛋白血症等AE在MET抑制剂的治疗中较常见。当患者出现外周水肿时，首先需要排除心源性、肾源性或低蛋白血症导致的水肿，此外，也应进行血管超声检查以排除血栓导致的外周水肿。当上述情况都得以排除后，外周水肿则可能与药物相关，此时若出现≥3级外周水肿，则可以考虑药物减量。转氨酶异常也较常见，因此在临床实践中应定期进行肝功能检查。
目前，赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅲb期临床研究(登记号：CTR20211151)也正在进行中。期待未来能获得更多的循证医学证据和相关的临床经验，造福更多患者。
小结：
1）赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变局晚期/转移性NSCLC患者总人群的mOS为12.5个月，是目前首个报道成熟OS数据的高选择性MET TKI，参考既往化疗的历史数据，赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变局晚期/转移性NSCLC的生存获益明显。
2）赛沃替尼是首个且目前唯一*在国内获批治疗MET14外显子跳跃突变局晚期/转移性NSCLC的高选择性MET TKI，且已获国内指南一致推荐。同时，赛沃替尼也是目前唯一**有MET 14外显子跳跃突变晚期PSC患者和脑转移患者OS数据的高选择性MET-TKI，无论治疗线数、病理亚型（PSC或其他亚型）、基线是否合并脑转移，赛沃替尼均有明显的生存获益。
3）随着随访时间的延长和暴露增加，赛沃替尼治疗的安全性良好，AE与之前报道的数据相似。
4）更大样本量的赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的IIIb期临床研究正在进行中。
*截至2022年5月10日
**截至2022年3月31日，PubMed数据库关键字“MET exon14 skipping mutation + Pulmonary sarcomatoid carcinoma”检索二十年内RCT及RWS研究；截至2022年3月31日，PubMed数据库关键字“MET exon14 skipping mutation + Brain metastatic”检索二十年内RCT及RWS研究
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