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双星并耀，肺越新章——BRAF肺癌进入靶向时代！大咖解读精准治疗新进展

2022年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，很多肺癌研究者将目光投向了此前并不受关注的罕见靶点，也为这部分占比虽低但绝不小众的患者带来了新的希望。2022年3月24日，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌，正式开启了BRAF突变型肺癌的靶向治疗时代。【肿瘤资讯---大咖视角第三章】特邀领域大咖四川省肿瘤医院院长林桐榆教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授为您解读肺癌罕见靶点的精准治疗。

联合治疗讲究三大原则 D+T双靶造福BRAF患者

林桐榆教授：我作为一名肿瘤内科医生，主要研究淋巴瘤的靶向治疗，以及免疫治疗联合靶向治疗和罕见肿瘤的探索。肺腺癌虽然是一种常见的恶性肿瘤，但其某一类基因突变驱动的亚型可能就比较罕见。肺癌的BRAF突变是一种罕见的亚型，发生率约为2%~4%^[1]，但较凶险，且预后较差，要针对这类突变进行综合治疗，就需要医生掌握扎实的综合知识。BRAF突变最早的认识来自于黑色素瘤，后来发展到肠癌与肺癌，相信以后也还会有其他的BRAF突变癌种出现。目前获批的D+T双靶方案（达拉非尼联合曲美替尼）可以使BRAF型肺癌患者获益，而此前针对BRAF突变肺癌患者，单纯化疗的疗效欠佳。

此外，靶向治疗、化疗如何与免疫治疗有机地结合起来，同样是我们所关注的问题。但在临床操作中，联合使用靶向治疗（特别是小分子的靶向药物）与免疫治疗时需要非常小心，因为免疫治疗可能会放大靶向治疗的毒副反应。联合治疗方案讲究三大原则：首先，单药应当有效；第二，联合方案应当在有效的基础上增效；第三，联合用药不可以拮抗，毒性不能相加，如果效果不错，但是患者遭受了更大的不良反应，甚至死亡，那当然不可取，临床上还是以患者获益最大为准则。而D+T的双靶治疗方案符合这三大原则，我们祝贺D+T方案获批肺癌的适应症，也相信它不止将造福肺癌患者，对于其他的BRAF突变型恶性肿瘤患者也是福音。

范云教授：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变非小细胞肺癌患者的中国组研究由张力教授牵头，我们中心也参与了该研究。对于这类罕见靶点，为了使有限的患者都可以受益，通常采取单臂设计，我们的研究也是单臂设计，目前已经完成，并将在今年的世界肺癌大会上进行报道。目前还不能透露更详细的数据，但是我们可以说针对国内的BRAF V600突变的非小细胞肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效与安全性与国外临床研究的报道是基本一致的。

肺癌精准治疗三大进展，检测-研发-审批共同助力

范云教授：近些年来肺癌领域的专家们在努力研究罕见靶点的治疗。前十几年我们将重点放在解决一些常见靶点的治疗问题上，比如EGFR、ALK，它们都已经有了三代药物上市，疗效不错，使患者的生存得到了很好的延长。近些年来，罕见靶点成为了热门话题，因为虽然罕见靶点患者比例较小，但是总人群并不少，我认为可以用三个点来概括罕见靶点的研究进展。

第一是更精准的发现。随着检测技术的发展，我们发现更多罕见的驱动基因突变。越来越多的人群开始接受二代基因测序，也越来越多罕见突变的患者因此被发现。我们只有先发现这些发生罕见突变的患者，才能针对性地使用靶向药物去治疗，所以我认为研究进展的第一点要数检测技术的发展，使得更多的患者具有从靶向治疗中获益的可能。

第二是更多的新药。有了靶点以后，我们关心的是有没有靶向药可以使患者获益。肺癌领域的靶向进展令人欣慰，前文中我们提到EGFR与ALK靶点，从最初的一代、二代到现在三代也成为了主力军，这些药物给患者带来的获益非常可观。而其他的靶点同样有进展，例如ROS1，中国较早开始对此靶点进行研究，很早就将克唑替尼应用于ROS1靶点，国外的专业指南同样也做了推荐^[2]，这方面国内的很多公司也仍在持续研发，我们也参与了几个ROS1阳性国内新药的临床研究。目前，从包括未发表数据在内的一些初步数据来看，效果也不错。MET靶点同样很受关注，这一类突变发生率约为1%~2%，去年的ASCO会议上卡马替尼临床研究数据显示，一线治疗客观缓解率（ORR）可以达到67.9%，中位无进展生存期（mPFS）达到12.4个月，二线治疗的ORR也可以达到40%^[3]，疗效还不错，此外还有一些抗体类的药物，可以说针对MET靶点的药物基本能够满足临床需求。这两年较热门的靶点还属KRAS与HER-2，因为这两个靶点以往都没有好的药物，去年有一款针对KRAS靶点的AMG510在美国获批了二线适应症，成为了第一个获批的KARS靶向药物，这是打破历史的新突破，令人印象深刻。而对于HER-2靶点，小分子药物吡咯替尼的ORR约45%^[4]，抗体偶联药物DS-8201目前ORR超过50%^[5]，未来可期。

第三则是更快的审批速度。达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合2020年在我国获批黑色素瘤适应症，今年3月获批肺癌适应症，针对其他靶点的药物在国内的获批速度也在加快，国家药监局采取的新措施与改革手段也带来了很多好消息。近些年来，随着医保谈判制度的逐步完善，越来越多的靶向药物进入了医保，我们也希望有更多的好药能够更早进入医保。也相信罕见靶点领域未来会有更好的发展，让更多的患者从中得到疗效的提升和生活质量的改善。

靶向治疗三大注意，展望未来愿患者更可及

林桐榆教授：靶向治疗是一个非常复杂的问题，我在国内比较早开始关注BRAF靶点， 2015年时，我们在肺癌患者中使用了类似的治疗，当时一位BRAF V600E突变的肺癌患者一线治疗失败，二线治疗也失败，这种情况下常规指南已经没有推荐的治疗方案了，幸运的是当时达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤的适应症已经申请了，我们就尝试对这个患者进行治疗，奇迹般地将患者的病情控制下来了，还控制得很好。无论如何，靶向药以及靶向药与免疫治疗的联合使用可以说完全改变了21世纪的肿瘤治疗模式。靶向药的出现，首先将一部分患者从不可治愈或者潜在可治愈变为了可治愈，而即使不可治愈的患者，也可以明显延长生存期，改善生活质量。

但靶向治疗的应用中也有需要注意的事，我们未来需要从三大方面做更多的思考与探索。首先是个体化用药，例如BRAF突变型的肠癌，如果单药使用BRAF抑制剂效果不佳，需要加上针对信号通路上游EGF的单抗联合治疗。同病异治，异病同治，针对同一个靶点的治疗可能有同有异，需要更加个体化地思考。第二，可能还需要调整用药剂量，外国患者临床研究中的用药，对于中国患者是否需要调整？这点就需要临床研究来探索，因为不同患者的体质不同，可能有的患者就不能耐受。第三点则是对毒副反应的处理，期待我们中国的医生可以分享更多处理毒副反应的经验，提供给同行作参考。

范云教授：双靶联合治疗BRAF V600突变型非小细胞肺癌是目前疗效最好的治疗方案，它的获批对医生来说肯定是一个好消息，因为使用更方便，对患者而言则是更好的消息，用药可及性大大提高，患者受益更多。在我个人层面，我希望这一联合方案能早日纳入医保，目前很多新药其实能很快进入医保，例如ALK抑制剂。希望好的治疗方案可以价格更便宜，让更多患者可及，毕竟我们看到达拉非尼与曲美替尼的联合，翻开了BRAF肺癌治疗的一页新篇章，希望有更多的患者能够从中获益。

专家简介

林桐榆教授

教授、主任医师、博导，首席专家

四川省肿瘤医院院长教授、主任医师、博导，首席专家
中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、博导，首席专家
中华医学会肿瘤学分会候任主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
CSCO罕见肿瘤专家委员会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会候任主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)理事长
国家自然基金评审专家、国家合理用药专家委员会和国家医疗事故专家委员专家
中央、省市干部保健专家
四川省医学会副会长
广东省医学会肿瘤学分会主委

范云教授

主任医师、博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

【双星并耀肺越新章】“达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症中国上市会”即将开幕，邀您观看！

2022年6月18日“达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症中国上市系列会”盛大开幕，全国肺癌领域大咖，聚焦罕见靶点治疗前沿，期待您拔冗莅临!

MCC号TML22053115有效期2023-05-26，资料过期，视同作废。

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参考文献

[1] HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.

[2] NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)

[3] J Wolf, T Seto, JY Han, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(10):944-957.

[4] Shan J，et al.Efficacy of pyrotinib in a heavily pretreated patient with lung adenocaricinoma harboring HER2 amplification and exon 20 insertions:A case report[J]. Onco Targets Ther,2020,13:9849-9856.

[5] Li BT, et al.Trastuzamab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer[J]. New Engl J Med,2021,16(3).

责任编辑：Echo
排版编辑：Raffle

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