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【1082】【ASCO重磅】张会来、张薇教授：双抗Glofitamab精彩“据”献，为DLBCL患者带来持续深度缓解

2022年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是我国最常见的恶性淋巴瘤，通过一线免疫化疗方案约60%的患者可获得治愈，约40% 的患者仍会复发，且大部分复发难治患者不能进行自体造血干细胞移植，后续缺乏标准治疗方案，患者预期生存较差。随着抗体技术以及细胞免疫疗法的发展，双特异性抗体成为血液系统恶性肿瘤领域一颗闪耀新星。2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了Glofitamab（简称Glofit）在治疗复发难治性（R/R）DLBCL的关键性II期扩展队列研究数据，结果显示Glofit可诱导R/R DLBCL患者持久深度缓解且安全性良好，令人十分振奋——该结果亦将在2022欧洲血液学年会（EHA）口头报告。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授、北京协和医院张薇教授就该研究结果进行深度分析和点评。

导读

Glofit是Fc段沉默处理、独特2:1结构的CD20×CD3双特异性抗体，可同时与B细胞CD20和T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。Glofit单药在治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期研究数据显示：在R/R NHL患者中，采用奥妥珠单抗预处理，Glofit单药显示了高且持久的完全缓解，安全性可管理。同时，在研究中Glofit通过阶梯剂量递增给药达30mg目标剂量，以最大化疗效（NCT03075696）。基于这些令人鼓舞的结果，研究者进行了关键性II期扩展队列研究，并公布R/R DLBCL患者的治疗相关结果。

研究设计

关键入组标准为既往接受过≥ 2线系统治疗（包括抗CD20单抗和蒽环类药物）的R/R DLBCL患者（包括DLBCL NOS、HGBCL、trFL、PMBCL），ECOG PS评分0-1。在首次使用Glofitamab 前7天给予1000mg奥妥珠单抗预处理（Gpt），随后Glofitamab以阶梯剂量递增静脉给药，即第1周期第8天和第15天分别输注2.5mg、10mg，第2-12周期第1天输注30mg，每个周期21天，共12个周期。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的CR率，关键次要终点为ORR、缓解持续时间(DoR)、完全缓解的持续时间(DoCR)、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

给药方式

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患者基线特征：既往经多线治疗、高度难治性患者比例高

截止2022年3月14日，共入组患者154例，其中大部分为多线治疗后高度难治性患者，中位治疗线数为3，59.7%的患者既往治疗≥3线。既往接受过CAR-T治疗、自体造血干细胞移植(ASCT)的患者分别占比33.1%、18.2%；90.3%的患者对既往任何治疗难治，85.7%对末线治疗难治，58.4%为原发难治，29.9%对既往CAR-T治疗难治。

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疗效结果：缓解率高，且疗效持久

中位随访12.6个月，研究达到主要终点，CR率为39.4% [95% CI: 31.6%-47.5%]，ORR为 51.6% [95% CI: 43.5%-59.7%]。亚组分析中，既往治疗≥3线的患者CR率达44%，既往接受过CAR-T的患者CR率达35%，末线治疗难治和末线治疗后复发的患者CR率分别为34%、70%。

通过有限期的Glofit固定疗程治疗，在12个月时，77.6%的CR患者仍然保持着CR状态，其中位DoCR尚未达到；63.6%的缓解患者仍保持缓解状态，其中位持续时间为18.4个月。

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额外的支持性数据提示：在研究早期阶段入组并接受了Glofitamab ≥10mg治疗并达到CR的35例患者中，中位随访超过2年，中位DoCR达34.2个月(95% CI: 17.9, NE)。

12个月的PFS为37.1%，中位PFS 4.9个月；12个月的OS为49.8 %，中位OS 11.5个月。

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安全性：Glofitamab治疗安全可耐受， CRS级别低，因AE导致的停药率低

Glofitamab治疗相关3-4级AE发生率41.6%，无治疗相关5级AE发生。最常见的AE是CRS（63.0%），但主要为1级（47.4%）或2级（11.7%），3级/4级CRS仅分别为2.6%、1.3%，无5级CRS发生，且大部分CRS事件发生在治疗的第一个周期。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率低（7.8%），≥3级仅2.6%。

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研究结论：Glofitamab疗效显著，且安全性良好

Glofitamab固定周期单药治疗经多线治疗的、高度难治性DLBCL患者，包括既往接受过CAR-T治疗的患者，能获得高且持久的完全缓解。耐受性良好，停药率低，具有良好的安全性特征。Glofitamab是一种很有前景的治疗新选择。

张会来

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖

专家点评

R/R DLBCL总体预后较差，难治性患者中传统挽救治疗方案ORR仅26%-30%，中位总生存期仅6个月左右，对于3L+ R/R DLBCL患者目前治疗手段有限，临床存在着很大的未满足治疗需求。Glofit是一种靶向CD20xCD3的双抗，基于2:1的新型结构，被设计成有两个与CD20结合的 "Fab "区域，以及一个与CD3结合的 "Fab "区域。这种双重靶向可以激活并重新定向患者体内的T细胞，通过向B细胞释放细胞毒性蛋白来杀伤恶性B细胞。

今年ASCO大会上报道的Glofit的研究结果，显示出改善R/R DLBCL患者预后的潜力，为R/R DLBCL带来了新的治疗选择。值得注意的是，虽然该研究纳入了大量高度难治患者，包括约1/3的CAR-T无效患者，但经Glofit治疗后仍可获得较高的CR率，且大部分CR患者（77.6%）在12个月时仍然保持着CR状态。该关键队列随访仍在进行中，但我们通过该研究早期阶段入组并接受了Glofit≥10mg治疗患者的数据获得了额外的长期疗效支持性信息，这些患者实际上接受了小于二期推荐剂量的Glofit，35例CR患者中位随访超过2年，中位DoCR达34.2个月。此外，治疗中的CRS级别较低，主要为1-2级，且大部分发生在第一个疗程，给临床医生管理CRS提供了可依据的信息。总体而言，对经历过多线治疗且高度难治的R/R DBLCL患者，Glofit固定疗程方案带来了非常高且持久的缓解，具有良好的安全性。同时该方案为固定疗程，患者不需要持续使用到疾病进展，降低了患者的负担，也节约了医疗资源的占用。

张薇

主任医师、硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书 1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

专家点评

目前对于后线DLBCL患者治疗的可选手段有限，本次ASCO大会上报道的Glofit在既往经≥2线系统治疗的R/R DLBCL患者中的研究数据表现出色，在该研究中，超过一半的患者既往治疗≥3线，而且还入组了既往接受过ASCT，CAR-T治疗的患者，难治患者比例高。在亚组分析中，既往接受过CAR-T的患者，35%可达到CR；既往治疗≥3线的患者44%达CR；末线治疗后复发的患者CR率高达70%，而末线治疗难治者亦达34%的CR。可见Glofit在CAR-T治疗失败的患者中，仍然显示出了极具潜力的缓解。对于多线治疗后的高度侵袭性淋巴瘤的晚期患者来说，及时地进行治疗，控制疾病的进展尤为重要。对于该类患者，CAR-T是其中一个选择，CAR-T制备通常需要几周的等待时间。对于后线R/R DLBCL迫切需要治疗的患者，Glofit作为即用型药物，使用前则无需等待。期待该研究更长的随访数据以及更多Glofit联合给药研究数据，早日惠及更多淋巴瘤患者。

参考文献

[1] Sehn, et al. The New England journal of medicine vol. 384,9 (2021): 842-858.

[2] Crump M, et al. Blood. 2017;130(16):1800-1808.

[3] Wang S, et al. Cancer Communications. 2020;1-11.

[4] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-05-27.

[5] 2022 ASCO oral, Abstract #7500.

[6] 2022 EHA Oral, S220.

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