2022年3月24日，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌，成为首个且目前唯一针对非小细胞肺癌BRAF靶点的靶向治疗方案，为该型肺癌治疗带来全新选择。【肿瘤资讯-大咖视角第二章】特邀肺癌领域大咖福建省肿瘤医院黄诚教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授针对肺癌罕见靶点BRAF的精准治疗展开深度讨论。
BRAF突变预后不佳，全程检测，患者获益最大化
黄诚教授：在非小细胞肺癌中，BRAF突变是一种较为罕见的类型，发生率在2%~4%[1,2]。BRAF突变患者临床特征为：年龄在65岁左右，无明显性别差异，吸烟与否发生率没有太大的区别，组织类型表现多为腺癌，易发生肺内或其他地方远处转移。同时，在临床工作中一个非常有意思的事件，约3% EGFR突变在使用三代EGFR抑制剂后获得性耐药表现为BRAF V600突变[3]，而对于这部分患者，现有的临床证据提示，奥希替尼联合达拉非尼和曲美替尼的三靶联合会继续给患者带来进一步的10-14个月不等的PFS延长[4,5]，这也体现了肺癌精准治疗的理念落地该进行全程检测，让少见突变最大化获益。
周建英教授：最近十几年来，肺癌精准靶点的发现使晚期肺癌“慢病化”逐渐成为可能。除了临床更常谈论的EGFR、ALK及ROS1等靶点外，较为少见的BRAF突变也成了新的精准治疗靶点。BRAF突变发生率不高，大概为2%~4%，其中BRAF V600E占到50%，既往研究显示，BRAF突变的非小细胞肺癌治疗化疗或免疫疗效均较差，中位PFS在半年左右[6]。达拉非尼联合曲美替尼为代表的双靶联合方案则在临床研究中展示出较更明显的获益，并获得权威指南推荐。而对于临床上更为少见的非BRAF V600E突变的患者则应更加精准的治疗，目前多个临床前研究和个例提示对于肺癌BRAF G469,N581等位点突变，同样具有激酶活性，双靶治疗也会给这部分患者带来更好的生存获益，值得临床进一步关注[7-9]。
潘跃银教授：目前，非小细胞肺癌进入了在分子分型指导下进行治疗的一个时代。我们比较常讨论的靶点是EGFR、ALK及ROS1，实际上ROS1的突变几率并不高。近年来，我们对非小细胞肺癌的分子分型又有了更深的认识，比如MET 14跳突、RET融合、HER2突变以及BRAF突变，还有少见的NTRK等。上述很多靶点都已经有了靶向药物可供选择。我举个例子，MET通路突变包括MET 14跳突、MET扩增、MET融合、MET蛋白的过表达等，目前针对MET 14跳跃突变有很多药物可以选择，例如赛沃替尼、卡马替尼等，这些靶向药对MET 14跳突都有较好的疗效，要优于传统的化疗与抗血管治疗，此外免疫联合治疗目前针对MET14跳突的患者疗效并不理想。
另外一个比较常见的MET突变就是患者在对EGFR-TKI耐药以后会出现的MET扩增。MET扩增目前也通过MET抑制剂（如赛沃替尼、卡马替尼）来治疗，临床数据虽然还不够充分，但是也提示我们针对EGFR一代、二代、三代TKI耐药的患者，给予MET抑制剂的疗效要优于传统治疗方式。
临床研究证明疗效，双靶方案获得指南一线首选推荐
黄诚教授：在一项针对BRAF V600E阳性晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究中发现，无论患者既往是否接受过全身系统治疗，均可从双靶方案中受益。该研究中，既往接受过治疗组与初治组的ORR分别为68.4%与63.9%，初治患者中位PFS约1年左右，中位OS为18.2个月，长期随访四年生存率可达34%，五年的生存率可达22%，且安全性良好[10]。整体数据与其他靶点的靶向治疗接近，显示出患者的持久获益。
潘跃银教授：达拉非尼联合曲美替尼的优异疗效在多个真实世界的研究中得到了不断的验证。真实世界研究GFPC 01-2019的结果显示，针对BRAF V600E阳性非小细胞肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS可达17.5个月（一线治疗的9例患者及接受二线及以上治疗的31例患者的中位PFS均为16.8个月）,中位OS可达到25.5个月[11]。这样的疗效远好于此前的化疗方案，可谓改变了BRAF型非小细胞肺癌治疗的格局[12]。
因此，NCCN权威指南将达拉非尼联合曲美替尼列为BRAF V600E阳性非小细胞肺癌的一线优选治疗方案[13]。此外，基于临床研究中的疗效，达拉非尼联合曲美替尼也成为了中国首个获批的针对BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌的靶向治疗药物。
真实研究提示疗效确切，安全良好，早日进入医保可惠及更多患者
周建英教授：2021年ESMO报道了一项纳入了63051例患者的真实世界研究，达拉非尼联合曲美替尼在研究中展现出长达29.3个月的中位OS，相比化疗、免疫单药及免疫联合化疗方案的临床获益明显[14]。特别需要指出的，在安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼的总体安全性良好可控，常见不良反应为发热与胃肠道不良反应，多发生于治疗早期，且可管可控，对于发热的患者同时暂停双靶，采用非甾体药物或激素对症处理，可使99%患者完全耐受，且相关不良反应多在治疗前3月，后期基本可耐受。
潘跃银教授：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变的非小细胞肺癌在中国的获批对于携带有BRAFV600突变的非小细胞肺癌患者是一个福音。尤其它的临床数据在中国及亚洲人群中间仍然是非常亮眼，尤其是这类突变驱动型肺癌患者对传统治疗方法的应答较低，双靶联合方案的获批使得它们对中国患者变得可及。
在个人治疗过程中曾遇到一例BRAF V600E突变的肺癌患者，他一直使用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，PFS已经达到4年以上，但治疗使他获益的同时也给他的家庭带来了沉重的经济压力。其实除非小细胞肺癌外，BRAF V600突变还可能发生于恶性黑色素瘤、甲状腺癌等疾病中，达拉非尼联合曲美替尼对于这些疾病同样表现出远好于传统化疗方案的疗效，且针对黑色素瘤的适应症已经进入了医保，我们期待肺癌的适应症也可以早日纳入医保目录，缓解患者的经济压力。
专家简介
福建省肿瘤医院首席专家；二级主任医师 ；教授
福建医科大学肿瘤内科教研室主任；福建省肿瘤化疗质量控制中心主任
中国抗癌协会第三、四、五届肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会委员及生物标志物专家委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会主任委员
吴阶平基金会肺癌多学科专业委员会副主任委员
中国药学会肿瘤药物专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤教研室主任
安徽省肿瘤医院副院长
药物临床研究机构执行主任任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事CSCO转化医学专委会副主任委
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委CSCO乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤分会全国委员
中国医师学会肿瘤多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI50余篇，包括Nature cell biology、 ACS NANO、JTO、CCR等
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员
【双星并耀 肺越新章】“达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症中国上市会”即将开幕，邀您观看！
2022年6月18日“达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症中国上市系列会”盛大开幕，全国肺癌领域大咖，聚焦罕见靶点治疗前沿，期待您拔冗莅临!
MCC号TML22053115有效期2023-05-26，资料过期，视同作废。
点击阅读原文，查看更多会议信息！
排版编辑：Raffle
[1] HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.
[2] Leonetti A, Facchinetti F, Rossi G,et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): Pickaxing another brick in the wall. Cancer Treat Rev. 2018 May;66:82-94. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.04.006. Epub 2018 Apr 24. PMID: 29729495.
[3] Zeng R, Luo L, Sun X, Bao Z, Du W, Dai R, Tang W, Gao B, Xiang Y. EGFR/BRAF/MEK co-inhibition for EGFR-mutated lung adenocarcinoma patients with an acquired BRAFV600E mutation: a case report and review of literature. Cancer Drug Resist. 2021 Dec 1;4(4):1019-1027.
[4] Meng P, Koopman B, Kok K, et al. Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lungcancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation. Lung Cancer 2020;146:358-61.
[5] Huang Y, Gan J, Guo K, Deng Y, Fang W. Acquired BRAF V600E Mutation Mediated Resistance to Osimertinib and Responded to Osimertinib, Dabrafenib, and Trametinib Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 Oct;14(10):e236-e237.
[6] Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167. PMID: 31125062; PMCID: PMC7389252.
[7] Noeparast A, Teugels E, Giron P, Verschelden G, De Brakeleer S, Decoster L, De Grève J. Non-V600 BRAF mutations recurrently found in lung cancer predict sensitivity to the combination of Trametinib and Dabrafenib. Oncotarget. 2016 Aug 26;8(36):60094-60108.
[8] Dagogo-Jack I. Durable Response to Dabrafenib Combined With Trametinib in a Patient With NSCLC Harboring a BRAF G469A Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):e174-e176.
[9] Liu Y, Zeng H, Wang K, Li Y, Tian P, Li W. Acquired BRAF N581S mutation mediated resistance to gefitinib and responded to dabrafenib plus trametinib. Lung Cancer. 2020 Aug;146:355-357.
[10] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34455067.
[11] AULIAC J B, BAYLE S, DO P, et al. Efficacy of dabrafenib plus trametinib combination in patients with BRAF V600E-mutant NSCLC in real-world setting: GFPC 01-2019［J］. Cancers
(Basel), 2020, 12(12): E3608
[12] MELOSKY B, KNOLL S M, SOUEF I S, et al. 1260P clinical outcomes of patients with BRAFV600E-mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving first-line (1L) dabrafenibtrametinib vs other standard of care in real-world practice［J］. Ann Oncol, 2021, 32: S988.
[13] NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3).
[14] Barbara Melosky, et al.Clinical outcomes of patients with BRAF V600 mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving fifirst-line (1L) dabrafenib-trametinib vs other standard of care in realworld practice.2021ESMO.1260P.
苏公网安备32059002004080号
