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【2022 EHA 抢先看】ALL篇-SOD2通过N-degron途径增加白血病对氨基酸饥饿的适应性

2022年05月30日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022年6月9日至12日，由欧洲血液学会(EHA)主办的第27届欧洲血液学大会/年会将在奥地利维也纳举行。该会议是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，涵盖血液学研究的各个方面，旨在提高血液疾病的诊疗、展示创新技术、诊断工具和风险评估策略、促进多方合作。2022年6月11日Ibrahim教授等将口头报告其研究结果，该研究发现SOD2和N-degron 途径相互作用是一种既往未知的癌细胞适应氨基酸饥饿的分子机制，对其深入探讨将为难治性白血病的治疗奠定基础。【肿瘤资讯】特将相关内容整理如下供临床医生参考。

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SOD2通过N-degron途径增加白血病对氨基酸饥饿的适应性

标题:SOD2 PROMOTES ACUTE LEUKEMIA ADAPTATION TO AMINO ACID STARVATION THROUGH THE N-DEGRON PATHWAY

摘要号：Oral S107

研究背景

细胞耐受氨基酸饥饿的能力是细胞在应激条件下生存的基础。一些癌细胞对门冬酰胺缺乏易感，据此开发了门冬酰胺酶治疗。然而白血病细胞对氨基酸饥饿的适应机制尚未完全明确。

研究目的

最近，研究者对耐药T-ALL细胞系CCRF-CEM进行了基因组范围的CRISPR/9功能性缺失筛选，以鉴定促进门冬酰胺酶耐药的分子途径。研究发现，Wnt依赖的蛋白稳定性（Wnt/STOP）可诱导急性白血病和结直肠癌对门冬酰胺酶治疗的显著易感性（Hinze等，2019；Hinze等，2020）。此外还筛选出另一无关基因SOD2，即线粒体超氧化物歧化酶。迄今为止，尚未发现SOD2活性与细胞氨基酸饥饿反应相关证据，本研究拟进一步研究其生物学基础。

研究方法

为了评估SOD2在介导门冬酰胺酶反应中的作用，进行了遗传学上位效应实验以及表型分析，包括短发夹RNA（shRNA）介导的基因抑制、定量PCRs、Western blots、氨基酸饥饿和生存分析。

研究结果

SOD2基因抑制（shSOD2）使得几种T-ALL和B-ALL细胞系对门冬酰氨酶表现出明显的敏感性（p<0.0001），caspase 3/7活性评估显示细胞凋亡增加（p<0.001）。这种敏感性可被过表达SOD2 cDNA（p<0.0001）或添加功能性SOD2模拟物MnTBAP中和（p<0.01）。值得注意的是，shSOD2介导的门冬酰胺酶敏感性具有选择性，因为未观察到对其他常用化疗药物的作用，包括长春新碱、阿霉素、地塞米松和6-巯嘌呤（p=ns）。由于发现了对门冬酰胺缺乏的选择性，后续进一步研究了抑制SOD2是否能介导更广泛的氨基酸饥饿反应。在缺少必需氨基酸（EAA）或 non-EAA的情况下，SOD2抑制下培养的T-ALL细胞，细胞活性显著降低（p<0.05）。似乎只有SOD2异构体与敏感性相关，且与已知的SOD2相关途径不同，如活性氧、细胞周期变化、mTOR信号改变或谷氨酰氨回补反应。为了更好地理解SOD2调节氨基酸饥饿反应的分子机制，这项研究利用Bioplex Interactome数据库（Huttlin等，2020）鉴定出UBR2（N-degron途径中的E3泛素连接酶）是SOD2独特的结合伙伴。泛素E3连接酶靶向其底物进行泛素化，促进蛋白酶体介导的降解（Yang等，2010）。实际上，SOD2和UBR2是免疫共沉淀的，表明形成一种复合物，可以驱动蛋白酶体依赖性的蛋白降解。与此一致，SOD2抑制显著降低泛素水平，表明SOD2通过N-degron途径正向调节蛋白降解，以促进癌细胞在氨基酸饥饿条件下的适应性。

结论

SOD2和N-degron 途径的相互作用是一种既往未知的癌细胞适应氨基酸饥饿的的分子机制。这一结果强烈支持进一步深入明确N-degron途径在介导白血病细胞适应氨基酸饥饿中的作用，为难治性白血病的治疗干预奠定基础。

参考文献

Ibrahim ,K et al; UBTF-ATXN7L3 GENE FUSION DUE TO 17Q21.31 DELETION DEFINES NOVEL HIGH-RISK ALL SUBTYPE AMENABLE TO MRD-BASED TREATMENT INTENSIFICATION.EHA Library. Khalida Ibrahim N. 06/11/22; 356972; S107

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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