十邑论坛第146期 | 走近ASCO-GI研究进展：晚期肝细胞癌的联合系统治疗现状

               

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

晚期HCC已经迎来了系统治疗的显著进展。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和伊匹木单抗+纳武利尤单抗两种联合疗法。新型药物联合治疗还在不断进行探索，主要包括双免疫治疗，和免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

CTLA-4和PD-1免疫检查点在免疫反应的不同时期发生作用，因而二者的联合阻滞可能具有更优疗效。Study 22是一项Ⅱ期研究，探索了Tremelimumab+度伐利尤单抗的有效性和安全性。结果显示方案具有良好安全性，Tremelimumab 300 mg+度伐利尤单抗1500 mg组合的中位总生存（OS）达到18.73个月，客观反应率（ORR）达到24%，需要全身应用激素处理的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为24.3%，并不高于Tremelimumab单药。此外，反应不论PD-L1表达及病毒状态。因此使用此组合开展Ⅲ期HIMALAYA研究。

研究入组初治晚期HCC患者，随机接受度伐利尤单抗单药，Tremelimumab+度伐利尤单抗或索拉非尼治疗。主要终点是OS，次要终点包括至进展事件（TTP），无进展生存期（PFS），ORR，疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR）和生活质量（QOL）（图1）。结果显示STRIDE方案（Tremelimumab+度伐利尤单抗）对比索拉非尼可显著改善患者OS，OS HR 0.78，两组ORR分别是20.1% vs 5.1%，因此成为HCC的新型一线治疗方案。

图1 HIMALAYA研究设计

Checkmate 040研究评估了不同剂量方案纳武利尤单抗+伊匹木单抗在经治HCC患者中的疗效和安全性。结果显示NIVO1+IPI3剂量方案的疗效最佳，中位OS达到22.8个月，但是需要系统激素治疗率为51%。之后进行了Ⅲ期Checkmate 9DW研究。初治HCC患者随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗或索拉非尼/仑伐替尼治疗，主要终点为OS（图2）。研究结果值得期待。

图2 Checkmate 9DW研究设计

免疫单药在HCC中反应中等，多靶点抗血管生成药物有助于克服PD-1抑制剂耐药。VEGFR抑制可通过降低调节T细胞的数量和功能，促进树突细胞等转化为抗原提呈细胞，使血管正常化而促进细胞毒T细胞浸润等多种路径调节免疫功能。

一项仑伐替尼+帕博利珠单抗的Ⅰb期研究显示方案的ORR可达到36.0%，改良RECIST评估ORR可达到46.0%，中位OS 22个月，部分患者反应时间超过1年（图3）。

图3 仑伐替尼+帕博利珠单抗Ⅰb期研究靶病灶变化

之后开展了Ⅲ期LEAP-002研究。初治晚期HCC患者随机接受仑伐替尼+帕博利珠单抗或仑伐替尼单药治疗，共主要终点包括OS和PFS（图4）。

图4 LEAP-002研究设计

COSMIC-312研究是一项评估卡博替尼±阿替利珠单抗一线治疗的Ⅲ期研究。初治晚期HCC患者随机接受卡博替尼+阿替利珠单抗，卡博替尼或索拉非尼治疗，共主要终点是PFS和OS（图5）。

图5 COSMIC-312研究设计

研究PFS获得了阳性结果，卡博替尼+阿替利珠单抗和索拉非尼的中位PFS分别是6.8个月 vs 4.2个月（HR 0.63）（图6），但是两组中位OS分别是15.4个月 vs 15.5个月（HR 0.90），没有显著差异（图7）。两组ORR分别是11% vs 3.7%。

图6 COSMIC-312研究PFS

图7 COSMIC-312研究OS

卡博替尼+阿替利珠单抗组需要激素治疗的免疫介导不良事件发生率为7.2%，因此和其他联合方案相比，方案耐受性更佳。

目前多项免疫治疗联合TKI的早期研究正在进行，期待这些研究能够带来新的有效方案。患者应在一线治疗进展后活检，根据基因变化等特征需要选择后续最佳治疗。

目前HCC治疗方案众多，选择方案时应考虑各研究入组标准，获益程度，安全性，考虑患者合并症和风险因素，并与患者充分沟通。需要生物标志物来协助确定患者更适合双免疫、免疫+TKI还是单免疫治疗。同时需要解决免疫治疗的固有和获得性耐药问题，通过临床研究探索最佳治疗顺序，明确Child Pugh B HCC和移植后HCC患者的最佳方案，以及确定是否需要联合肝脏局部治疗和治疗的最佳时机。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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