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【EJC】肿瘤新视角：瑞戈非尼对于晚期结直肠癌患者总生存期的影响还能这样看！（GERCOR TEXCAN II期研究结果）

2022年05月27日

编译：裴裴

来源：肿瘤资讯

近日发表在European Journal of Cancer上的一篇文章发布了晚期结直肠癌患者使用瑞戈非尼其药代动力学与生存期关系的研究结果，探究了瑞戈非尼及其代谢物M-2和M-5的谷浓度对难治性转移性结直肠癌患者总生存期的影响。

研究背景

瑞戈非尼（REGO）是化疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的推荐治疗药物。既往研究表明REGO改善晚期CRC患者总生存率（OS），然而患者对REGO的耐受性存在个体间差异。M-2和M-5是REGO药代动力学中两种活性代谢物，REGO及其代谢物浓度在患者存在变异性和累积效应，目前仍未根据临床参数确定药物初始治疗剂量。本GERCOR-TEXCAN II期研究前瞻性地评估了晚期mCRC患者接受REGO治疗的OS、毒性与REGO及其代谢物（M2和M5）谷浓度（Cmin）和目标浓度范围之间的相关性。

研究方法

共纳入55例采用REGO 160 mg/天、持续21天并以28天为一个周期治疗的晚期转移性CRC患者。在第1个（C1）和第2个（C2）周期第15天，通过液相色谱-质谱法测定REGO、M-2和M-5。对C1时REGO、M-2和M-5的谷浓度（Cmin）与OS之间的关联以及在C1和C2之间的累积进行研究。主要研究目标是评价OS与REGO及其代谢物M-2和M-5的谷浓度之间的相关性。次要目标是评估无进展生存率（PFS）、总有效率、安全性和PK参数之间的相关性。用平均值、标准偏差（SD）、中位数、四分位范围（IQR）、最小值和最大值描述PK参数，并使用Wilcoxon符号秩检验比较C1和C2之间的PK参数。

研究结果

C1和C2的第15天，REGO及其代谢物的Cmin、每种代谢物的累积比率和Csum见表1。C1处REGO的Cmin与基线特征之间没有相关性。

表1.研究人群药代动力学特征

根据REGO的Cmin、C2 /C1累积比率和Csum进行单因素OS分析见图1。C1期REGO在Cmin≥中位数和Csum≥中位数时生存率呈下降趋势。C1 M-2或M-5的中位Cmin与OS无关。 M-2的C2/C1累积比率与更好的OS显著相关。单变量分析表明PFS与每种代谢物或累积比率之间没有统计显著关系。

图1.根据预定义药代动力学参数，TEXCAN II期试验中接受REGO的mCRC患者的总生存期

在包括FAS-CORRECT组在内的多变量分析中(表2)，观察到 M-2的C1 /C1累积比≥中位数时OS升高，REGO的Cmin和C1的Csum≥中位数时OS降低。

表2. 根据药代动力学参数和正确预后组对OS进行多变量分析

限制性立方样条分析表明C1时REGO Cmin越高，死亡风险越高; M-2的C2与C1比值越大，死亡风险越低，M-2 的C2/C1≥0.8时，死亡风险呈平台效应（图2）。Csum在2.5 ~ 5.5 mg/L之间时，OS得到改善、严重不良事件发生率降低。人口统计学参数与REGO和活性代谢物的相关研究表明，女性患者在C1D14的M-5比男性患者增加，而体重指数>25 kg/m2的患者在C2D14的REGO暴露增加，表明C1D15的过度和不足暴露都是不利的，阻碍了对REGO和活性代谢物的满意暴露。