一文了解ALK+ NSCLC 脑转移患者治疗现状！
ALK+NSCLC BMs发生率高、预后差，亟需改善治疗现状
作为发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%~7%。而其被称为“钻石突变”的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使该类患者的生存期得到了大幅度的延长[1-3]。
尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%~40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%~60%[4]。
相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状，如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍等，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC 脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95%CI 2.63~18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。
表1. 脑转移患者生存时间
长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC BMs亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。
当前，ALK+NSCLC 脑转移的治疗现状如何？
2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX 、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。
该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA = 63.6%）、克唑替尼（SUCRA = 35.9%）、塞瑞替尼（SUCRA = 22.7%）和化疗（SUCRA = 1.4%）（表2）。
表2. 不同ALK-TKI治疗CNS转移患者的SUCRA值（PFS）*
*数据以SUCRA值（排序）列出，SUCRA值越高，表明预后越好。
从该研究的SUCRA评分数值来看，无论患者是否伴随脑转移，洛拉替尼的SUCRA评分均为最高。
除生存时间，ALK+NSCLC 脑转移患者在治疗过程中还应该关注什么疗效指标？
《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[10]指出，肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此，脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的“高级别疗效指标”，如完全缓解（CR）。
《实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST1.1版）》[11]中将CR定义为指所有的肿瘤病灶全部消失，维持4周，即在患者体内已经找不到肿瘤组织。因此，若脑转移患者的颅内CR率数值高，则表明其经过药物治疗实现了更完全、更深的颅内病灶缓解。
而与之相比，客观缓解（OR）[指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，一般定义为完全缓解加上部分缓解之和（CR）+部分缓解（PR）] [11,12]在计算时通常将实现CR和PR患者全部包含在内，不能代表靶病灶完全消失的患者比例。
各ALK-TKI治疗脑转移的颅内CR结果（非头对头结果，请谨慎解读）
阿来替尼：ALEX研究[13]中，阿来替尼一线治疗基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC 脑转移患者，颅内ORR为81%，但颅内CR仅为38%（表3）。
表3.阿来替尼颅内疗效
布格替尼：ALTA-1L研究[14]中，布格替尼一线治疗基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC 脑转移患者的颅内ORR为78%，但颅内CR仅为28%（表4）。
表4. 布格替尼颅内疗效
洛拉替尼：CROWN研究[16]显示，对于基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC 脑转移患者，洛拉替尼一线治疗可带来83.3%的颅内ORR；而该研究中，洛拉替尼可为基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC 脑转移患者带来高达72.2%的颅内CR（表5）。
表5. 洛拉替尼颅内疗效
值得注意的是，CROWN[16]研究显示，治疗12个月时，洛拉替尼组首次CNS进展事件的累积发生率仅为3%，显著低于克唑替尼组的33%（HR=0.06；95%CI，0.02-0.18)（图1），进一步表明洛拉替尼可以显著延缓CNS进展。
图1. 首次CNS进展累积发生率
上述研究并非几种ALK-TKI间的头对头研究，因此，尚无法得出孰优孰劣的结论，关于ALK-TKI颅内疗效的优劣性仍有待进一步头对头研究进行验证。但CROWN研究[16]中，洛拉替尼高达72.2%的颅内CR值得关注，或许可为后续开展更大规模的脑转移临床研究提供一定的指导意义。
小结
脑转移是肺癌常见的远处转移部位，同时严重威胁着肺癌患者的生存，因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。洛拉替尼作为三代ALK-TKI，能够高效穿透血脑屏障，具有更高的全身和颅内疗效，且几乎对所有已知的 ALK耐药单突变均有效。
CROWN研究[15,16]结果表明，与克唑替尼相比，洛拉替尼对于ALK+ NSCLC 脑转移患者具有更强的颅内疗效，颅内ORR达83.3%，颅内CR达72.2%；并展现出延缓CNS进展的潜力，12个月时首次CNS进展事件的累积发生率仅为3%。未来期待能在脑转移患者中开展更多洛拉替尼的相关临床研究，以进一步证实洛拉替尼在脑转移患者中的显著临床获益。同时也期待洛拉替尼能够早日在中国销售，为中国患者带来更大获益。
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1.Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34)40
2.Tomasini P, Egea J, Souquet-Bressand M et al. Alectinib in the treatment of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer clinical trial evidence and experience with a focus on brain metastases
3.Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol，2018，19(1):e43-e55.
4.Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC Med. 2022;20(1):12
5. 陆志琴,袁源亮,刘安文.非小细胞肺癌脑膜转移研究进展[J].肿瘤防治研究,2020,47(12):986-991.
6.Isabella Zhang, Nicholas G Zaorsky, Joshua D Pa脑膜转移er.Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13)_e510-21
7.Sperduto PW, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3)_655-61.
8.Vinicius Ernani et al. J Oncol Pract. 2019 Nov;15(11): 563-570.
9.Koichi Ando et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.
10. 中国医师协会肿瘤医师分会. 中华肿瘤杂志. 2021;43(03):269-279
11.实体瘤疗效评价新标准：RECIST指南修订版（1.1版）
12.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)[J]. 中国新药与临床杂志,2008(06):466-478
13.Peters, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017
14.Camidge et al, 2019 ESMO Asia. Abstr LBA1
15.Shaw AT, Bauer TM, etc; CROWN Trial Investigators. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19; 383(21):2018-2029.
16.Solomon BJ, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 AACR. Abstract #CT223.
审批号：PP-LOR-CHN-0097
到期日：2023-5-25
排版编辑：YJK
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