2022年3月24日，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），开启了BRAF突变肺癌治疗的全新篇章。【肿瘤资讯】特邀肺癌领域大咖上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授就BRAF这一罕见靶点的精准治疗展开深度讨论。
BRAF突变比例约为2%~4%，现有临床治疗手段疗效欠佳
周彩存教授：BRAF作为一种较为罕见的NSCLC驱动基因，常见于肺腺癌患者，BRAF突变率约为2%~4%[1]，在我国庞大的肺癌患者群体中，依然是不可忽视的群体。BRAF突变最常见类型为BRAF V600突变，占到了50%左右[2]。BRAF突变往往与EGFR、ALK、ROS1、MET融合基因等互相排斥。过去BRAF驱动的NSCLC没有对应的靶向药，临床上主要采取化疗，疗效并不理想，患者生存期很少超过1年。IMMUNOTARGET研究显示，BRAF突变患者相较于其他突变位点（如EGFR、ALK）PD-L1表达更高，但在临床研究中免疫治疗的疗效并没有明显提高，且毒副作用不可忽视[3]。达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600型NSCLC的治疗，对于患者来说是一个福音。
联合方案改变BRAF治疗格局，中国亚组临床数据喜人
韩宝惠教授：在肺癌领域我们一直在努力向“更精准”靠近。从大家熟悉的EGFR、ALK、ROS1、RET等靶点到较新的BRAF V600靶点，研究人员一直在努力寻找到“正中靶心”的“拳头产品”。如今达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600阳性NSCLC患者的治疗，正式宣告“精准治疗”的理念来到了这一细分亚型领域，相较于过去的化疗方案，联合方案疗效更高，安全性更有保障，这正是“精准治疗”所追求的。
张力教授：随着近些年对于BRAF靶向治疗研究的深入，双药联合方案通过两项Ⅱ期临床试验的积极成果获批上市。特别针对中国患者设计了一项单臂Ⅱ期临床试验，即对BRAF V600型NSCLC患者采取联合治疗方案，结果观察到双药治疗方案对中国患者的获益与国外患者是完全一致的，甚至部分临床终点还优于国外的研究，针对中国患者的客观缓解率（ORR）能够达到75%，缓解时间较长。同时相较化疗不良反应更小，主要为可耐受的发热及皮肤反应，总体可控。基于该项临床研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准达拉非尼联合曲美替尼方案用于BRAF V600突变型晚期NSCLC的治疗[4-8]。
周彩存教授：根据临床研究结果来看，达拉非尼与曲美替尼联合方案相较化疗可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），独立评估委员会评估接近15个月，且具有更高的ORR，可达64%。此前针对BRAF突变的其他靶向方案未达到达拉非尼与曲美替尼的临床效果，ORR仅为30%~40%，PFS也仅有几个月。而达拉非尼与曲美替尼联合方案针对中国人群的临床研究取得了与全球人群一样好的成绩，联合治疗可使患者受益。
展望肺癌精准治疗前景，罕见靶点不再困于“死局”
韩宝惠教授：罕见靶点发生率较低，但这部分患者不可被忽视。目前为止，研究人员已发现包括EGFR、ALK、ROS1、HER2、RET及BRAF在内的多个靶点，且已有多款靶向药物推出。
张力教授：随着越来越多针对罕见突变的靶向药物上市，临床工作者也迎来了新的挑战，一线临床工作者也需要更加准确的基因检测结果来进行决策，我相信多基因检测将会成为未来的标准，我也号召临床医生们在实际诊疗中应用推广这一理念，在多基因检测基础下优先采用靶向治疗，据我了解NMPA也已经批准了多基因检测产品，这一点值得临床工作同行们的关注。
我想特别提一下KRAS基因突变，这一基因突变在西方人群中发生率较高，在东亚人群中也有10%~15%的比例，目前FDA已批准一款针对KRAS G12C的药品上市，我相信在未来随着研究的不断深入，会有更多的如同BRAF、KRAS这样的罕见基因型的大门被精准治疗打开，对于鳞癌、大细胞癌及小细胞肺癌这些靶向治疗发展仍不充分的领域，未来也一定会有对应的靶向治疗疗法问世。
周彩存教授：近些年来肺癌治疗领域的研究进展主要在靶向治疗与免疫治疗两个版块。在靶向治疗版块，罕见靶点在逐个被突破，例如KRAS靶点，已找到了针对G12C的靶向药物。
此外，如RET、ROS1、HER-2等靶点，近些年来也发展喜人，临床数据令人鼓舞。但在这之后我们还将面临一个问题，那就是如何克服靶向治疗的耐药问题，尤其是针对不同人群耐药机制可能也存在不同，目前国内研究者对罕见靶点的认识还存在不足，这一点需要改进，就像扶贫工作会讲“一个都不能少”，研究者对待罕见靶点也应该“一个都不能少”，针对每一个罕见靶点都应该努力探索靶向药物，使得患者可以获益。希望未来研究人员可以更多地与同行及患者合作，共同在罕见靶点领域做大做强，这也是我们所肩负的责任。
达拉非尼联合曲美替尼方案早日纳入医保，造福更多肺癌患者
张力教授：目前，达拉非尼与曲美替尼的黑色素瘤适应症已经进入医保，用药费用下降了大约75%，使得更多患者可以接触到靶向治疗，但是肺癌适应症因为刚刚获批，还需要一段时间才有可能经过医保谈判进入医保目录，但是我相信在不远的未来，肺癌适应症也将会进入医保目录，造福肺癌患者，大大提高患者的用药可及性，让“精准治疗”之光照耀更多的患者。
周彩存教授：达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600 NSCLC的适应症，相信该联合治疗方案未来将在针对晚期BRAF V600阳性NSCLC患者的治疗中发挥重要作用。希望这一治疗方案可以尽快纳入医保目录，让更多患者都能享受到靶向治疗的获益，延长生存时间。
专家简介
上海交通大学附属胸科医院
上海市领军人才、优秀学科带头人
CSCO执委
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
中山大学肿瘤防治中心，内科主任，博导，肺癌首席专家
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委
广东省医学会临床研究学分会 主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
CSCO学会执行委员
国际肺癌协会研究会（IASLC）董事会核心成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国东西部肺癌研究协作组（E-WEST）组长
CSCO肿瘤转化医学专委会候任主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委
国际肺癌研究协会（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC）控烟委员会委员
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全国上市会主席团
MCC号TML22053115有效期2023-05-26，资料过期，视同作废。
[1] HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.
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[4] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.
[5] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993.
[6] Odogwu L, Mathieu L, Blumenthal G,et al. FDA Approval Summary: Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations. Oncologist. 2018 Jun;23(6):740-745.
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[8] Planchard D, Besse B, Groen HJM，et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol.2021 Aug 26;S1556-0864(21)02403-5.
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