2022年CSCO指南大会上，来自中山大学肿瘤防治中心的王风华教授详细解读了新版胃癌指南：转移性胃癌诊疗部分的修改内容。 在此期间，王风华教授多次提及改写指南的重磅研究有哪些？让我们一睹为快！
对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认为使用全身抗肿瘤药为主的综合治疗。
抗肿瘤药物有哪些？
1. 化学药物：证据较充分、临床经验较丰富
2. 靶向药物：抗HER2药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，抗血管生成药物雷莫西尤单抗和阿帕替尼单抗
3. 免疫检查点抑制剂：(*重点介绍)
PD-1单抗联合化疗已成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准
PD-1单抗获批晚期胃癌三线治疗
1.信迪利单抗+化疗（chemo）与化疗作为晚期胃或胃食管结合部 (G/GEJ) 腺癌的一线治疗：一项随机、双盲、III 期研究的初步结果(ORIENT-16)
2021年9月17日发布于ESMO大会
图1. ORIENT-16（来自CSCO官网）
概述
ORIENT-16 是一项随机、双盲、3 期试验，旨在评估信迪利单抗联合化疗 (S+C) vs.化疗 (C) 作为晚期胃或胃食管结合部 (G/GEJ) 腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。中国人民解放军总医院徐建明教授于2021年9月17日在ESMO大会上报告了预设的首次中期分析结果（摘要号LBA53）。
信迪利单抗是第一个在中国 G/GEJ 癌患者中无论 PD-L1 表达如何均显示出优异OS 和 PFS 且具有可接受安全性的PD-1抑制剂。信迪利单抗联合化疗为此类患者提供了一种新的标准一线治疗选择。
编辑总结
ORIENT-16研究旨在探究常规双药化疗基础上加上信迪利单抗能否改善患者临床结局。结果显示，与CheckMate 649 Global研究、ATTRACTION-4 Asia研究相比，ORIENT-16 研究中患者的mOS、mPFS均有明显的获益，且疾病复发及死亡风险不劣于另两者。
改写指南
晚期转移性胃癌免疫治疗一线治疗策略
2. Meta分析：低程序性死亡配体-1表达胃或食管腺癌中一线免疫检查点抑制剂的亚组结果
2022年2月1日发表于Journal of Clinical Oncology
图2.Meta分析（来自CSCO官网）
研究目的
美国食品和药物管理局已批准使用纳武利尤单抗（免疫检查点抑制剂，ICI）作为晚期胃食管腺癌 (GEAC) 的一线治疗，无论程序性死亡配体-1 (PD-L1) 表达如何。然而，ICIs在低 PD-L1 表达肿瘤中的疗效仍不清楚。
结论
使用KMSubtraction算法，检索了CheckMate-649、KEYNOTE-062 和 KEYNOTE-590临床试验的原始稿件中尚未报告的 PD-L1 亚组数据。这些数据表明，在PD-L1低表达的GEAC患者中，将ICI添加到化疗中未显示出获益。
编辑总结
在研究过程中，PD-1检测的可及性、真实世界中PD-1表达与研究中PD-1表达之间的巨大差异，成为此类研究在临床中开展和推广的阻碍。不论如何，该研究提示，PD-L1低表达的胃癌患者临床风险比（HR）值得研究者关注并深入进行研究。
改写指南
晚期胃癌免疫联合化疗一线推荐：PD-1 CPS评分不同，推荐级别不同
3. KEYNOTE-811研究：帕博利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌
2021年公布于2021 ESMO World GI
图3. KEYNOTE-811 研究（来自CSCO官网）
研究概述
HER2阳性晚期胃癌患者的治疗选择有限，这些患者的预后较差。帕博利珠单抗作为单一疗法，与化疗或曲妥珠单抗联合使用时，在晚期胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。KEYNOTE-811研究是一项正在进行的 III 期试验，旨在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+ 化疗作为晚期HER2阳性G/GEJ 腺癌患者的一线治疗的疗效和安全性。
结论
2021年ESMO World GI 上公布了KEYNOTE-811 研究初始结果：与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗作为 HER2阳性转移性 G/GEJ 癌的一线治疗相比， 帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的组合在ORR方面提供了实质性的、统计学上显著改善。除了反应的持久性和可控的安全性外，这些初始数据支持帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为HER2阳性、转移性G/GEJ癌症患者的可能新治疗选择。
编辑总结
基于该研究结果，2021年5月FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+含氟嘧啶联合铂类化疗一线治疗不可切除或转移性HER2阳性G/GEJ腺癌患者。尽管与预期一致，但ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。而且，需要PFS和OS的主要终点数据，保证帕博利珠单抗在一线HER2+治疗中完全获批。总体而言，HER2阳性晚期胃癌的免疫治疗进展取得了重大突破。
改写指南
新增HER2阳性（IHC3+/2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐
4. CheckMate 649研究:一线纳武利尤单抗联合化疗vs.单独化疗治疗晚期胃癌、胃食管交界处和食管腺癌
2021年7月3日发表于The Lancet
图4. CheckMate 649研究非预设亚组分析
本研究旨在评估基于程序性细胞死亡 (PD)-1 抑制剂的一线治疗在胃癌、胃食管交界处和食管腺癌中的疗效。研究者首次报告了纳武利尤单抗+化疗vs.单独化疗结果。
结论
PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗+化疗显著改善了OS和PFS。纳武利尤单抗是第一个在既往未经治疗的晚期胃癌、胃食管交界处或食管腺癌患者中，与联合化疗与单独化疗相比，显示出优越OS、PFS获益和可接受的安全性特征的 PD-1 抑制剂。纳武利尤单抗+化疗可代表该类患者新的标准一线治疗。
编辑总结
基于CheckMate 649研究一线治疗的MSI-H亚组，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、化疗联合纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。
改写指南
新增dMMR人群一线免疫治疗推荐
5. 胃肠癌中的CLDN18.2 靶向 CAR T 细胞（CT041）
临床试验发起于2019年3月14日；1期中期结果2022年5月9日发表于Nature Medicine
研究概述
尽管嵌合抗原受体 (CAR) T细胞在血液系统恶性肿瘤方面取得了成功，但其治疗实体瘤的治疗前景仍然有限。本项临床前研究中，Claudin18.2 (CLDN18.2) 重定向的CAR T细胞显示出对胃癌 (GC) 的有希望的疗效。本试验为一项针对CLDN18.2靶向CAR T 细胞（CT041）的正在进行的、开放标签、单臂、1 期临床试验的中期分析结果，在先前治疗过的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中进行。
结论
纳入28例 Claudin18.2阳性的胃癌患者接受了CART细胞治疗，ORR达到57.1%。在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，中位PFS和OS分别为5.4个月和95个月，较现有二线治疗获得明显改善。这些初步结果表明，CT041 在接受大量预处理的 CLDN18.2 阳性消化系统癌症患者中，特别是在患有 GC 的患者中具有良好的疗效和可接受的安全性。
Claudin18.2作为一个泛癌种的靶点，在多种上皮细胞肿瘤中广泛表达，尤其在约40-80%的胃癌患者中等或高表达，使其成为开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。目前有单抗类、双特异抗体类、ADC类和CAR-T类药物布局Claudin8.2晚期胃癌，鼓励患者参加相关临床研究。
改写指南
三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2 CAR-T细胞免疫治疗
排版编辑：肿瘤资讯-B
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