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十邑论坛第145期 | 走近ASCO-GI研究进展：TOPAZ-1和TryBeca研究解读

2022年05月23日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。新型疗法为预后不佳肿瘤的治疗带来了新希望。TOPAZ-1研究是度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胆管癌（BTC）患者的3期研究，TRYbeCA-1研究是一项左旋天冬酰胺酶（ASNase）Eryaspase联合化疗对比单纯化疗二线治疗胰腺癌患者的3期研究。第145期十邑论坛将带来这两项大型随机研究的详细解读。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

TOPAZ-1研究：度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂（GP）治疗治疗晚期BTC患者的随机双盲3期研究

全球BTC发病率呈上升趋势。晚期BTC患者治疗选择有限，预后差。近十余年来，GP方案始终是晚期BTC患者的标准一线治疗方案。BTC具有免疫原性，因此可能可获益于免疫治疗。然而目前为止，免疫检查点抑制剂（ICI）单药在BTC中活性有限。而2期研究中，度伐利尤单抗联合GP化疗显示出良好的抗肿瘤活性。

TOPAZ-1研究是首个对比免疫联合化疗和单纯化疗一线治疗晚期BTC的双盲全球多中心3期随机研究。研究入组局部晚期或转移性BTC患者，包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC）患者。患者未接受过系统治疗，复发病例需在根治性切除或辅助治疗后＞6月复发。患者随机接受度伐利尤单抗+GP或安慰剂+GP治疗。主要终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS），客观反应率（ORR），安全性等（图1）。

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图1 TOPAZ-1研究设计

计划中期分析显示OS差异具有统计学显著性。数据截止时，两组分别有18.6%和5.8%的患者仍在接受治疗。两组分别有42.5%和49.4%的患者接受了后续治疗，对照组4.7%的患者接受了免疫治疗。两组患者基线特征平衡。两组中位OS分别是12.8个月 vs 11.5个月（HR 0.80，P=0.021）（图2）。6个月前两组OS HR为0.91，6个月后两组OS曲线开始分离，OS HR达到0.74。两组2年OS率分别是24.9% vs 10.4%。

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图2 TOPAZ-1研究OS

亚组分析显示度伐利尤单抗组在各个亚组均有一致获益。将肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1分别考虑，发现无论PD-L1表达水平如何，度伐利尤单抗均可带来获益。

两组中位PFS分别是7.2个月 vs 5.7个月（HR 0.75，P=0.001），1年PFS率差异为10%（图3）。两组ORR分别是26.7% vs 18.7%，中位反应持续时间（DoR）分别是6.4个月 vs 6.2个月。

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图3 TOPAZ-1研究PFS

两组任何级别不良事件（AE），3~4级AE，3~4级治疗相关AE（TRAE），严重AE（SAE）发生率均类似（表1）。两组主要3~4级AE为血液学毒性，发生率类似。两组免疫相关AE（irAE）发生率分别是12.7% vs 4.7%，度伐利尤单抗组3~4级irAE发生率仅为2.4%。

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表1 AE发生情况

TOPAZ-1研究是第一项免疫联合化疗一线治疗晚期BTC患者获得阳性结果的3期研究。研究在预设中期分析中达到主要终点，和单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合GP具有统计学显著性和具有临床意义的OS改善。度伐利尤单抗未显著增加毒性，没有观察到新的安全性信号。度伐利尤单抗联合GP是有效的一线治疗方式，可作为晚期BTC患者的治疗新标准。

TRYbeCA-1研究：Eryaspase联合化疗对比单纯化疗二线治疗胰腺癌患者的3期研究

胰腺癌将成为美国致死率居于第二位的恶性肿瘤。其发生机制和广泛的细胞代谢重编程有关，包括KRAS信号通路结构性活化，利用天冬酰胺和谷氨酰胺绕过营养缺乏和低氧微环境。天冬酰胺和谷氨酰胺缺乏导致细胞丧失活性。ASNase具有抗肿瘤活性，是实体瘤的可能治疗选择。Eryaspase是一种红细胞内的ASNase，可延长游离酶活性和降低其毒性，前期研究显示其对胰腺癌患者来说是一种耐受性良好且有效的化疗配伍。

TRYbeCA-1研究一项探索Eryaspase联合化疗对比单纯化疗二线治疗晚期胰腺癌患者的3期研究。患者随机接受Eryaspase联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇或FOLFIRI方案或单纯化疗，主要终点是OS（图4）。

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图4 TRYbeCA-1研究设计

结果显示两组的中位OS分别是7.5个月 vs 6.7个月（HR 0.92，P=0.469）（图5），两组中位PFS分别是3.7个月 vs 3.4个月（HR 0.89，P=0.178）。两组疾病控制率（DCR）分别是57.6% vs 49.0%。根据化疗方案进行分析，发现Eryaspase联合氟尿嘧啶/伊立替康方案具有OS改善趋势，OS HR为0.81（图6）。