首页 > 文章详情

挑战难中之难，安罗替尼逆转一线免疫耐药

2022年05月23日

来源：肿瘤资讯

晚期非小细胞肺癌是肺癌治疗中的难点，而驱动基因阴性非小细胞肺癌的治疗更是难中之难。随着免疫治疗的问世，晚期一线非小细胞肺癌的治疗格局得以重新改写。但免疫治疗并非万能，免疫治疗产生的耐药仍是一项常见且尚未研究充分的临床挑战。【肿瘤资讯】特别邀请到福建省福州肺科医院的陈群教授、谢强教授及林恒教授，就安罗替尼在逆转一线耐药方面的临床经验进行分享。

陈群

教授

福建省福州肺科医院肿瘤科科主任主任医师

福建医科大学临床教学副教授

IASLC(国际肺癌研究协会)会员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国医促会胸部肿瘤内科分会委员

福建省化疗质量控制委员会专家组成员

福建省癌症疼痛示范病房管理委员会专家组成员

福建省抗癌协会常务理事

福建省肿瘤学会常务委员

福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

福建省肺癌专业委员常委

福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会常委

福州市肿瘤化疗质控中心主任

福州市医学会肿瘤分会主委

谢强

教授

福建省福州肺科医院内3区科室主任、主任医师
福建省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会委员、
中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
福州市医学会肿瘤学分会秘书
福州市医学会内科学分会委员

林恒

主治医师，硕士

福州肺科医院肿瘤内科主治医师，硕士
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会青年委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会小细胞肺癌学组委员

于SCI及CSCD期刊发表论文多篇
主持并完成福州市科技局科研项目一项
参与多项全国多中心临床研究

化解免疫耐药瓶颈之困，安罗替尼联合治疗带来“去化疗”新突破

陈群教授：目前，抗血管联合免疫治疗这一模式在实体瘤治疗中已广泛应用，且取得了非常好的疗效。安罗替尼作为抗血管药物中的佼佼者，在肺癌领域应用非常广泛，其独到之处在于与以往的抗血管生成药物相比，其可单独使用，并在一、二、三线治疗中均取得了很好的效果，而以往的抗血管生成药物多需要联合其他药物才能取得如此疗效。

在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授公布了安罗替尼联合PD-1单抗的一组研究数据，其显示安罗替尼联合PD-1单抗短期客观缓解率（ORR）可达到72.7%，疾病控制率（DCR）为100%^[1]。这一去化疗数据的公布可谓轰动一时，因为既往抗血管生成联合免疫治疗还需加入化疗，这一研究对于去化疗化带来了很好的提示与突破。目前该Ⅲ期临床扩大研究正在进行中，对此我们充满期待。

近来，随着厂家的多方努力，安罗替尼已历经数轮降价，为广大患者带来了极大的实惠。目前患者仅需3万元左右的费用就可完成所有治疗，这也为联合治疗或其他治疗模式提供了坚实的基础和很好的推动作用。

在免疫治疗当中，再好的药物也难免出现耐药情况，如何延续临床获益，让患者获得更长时间的肿瘤控制，一直是临床的热点与难点。为应对免疫耐药的瓶颈状态，目前主要采取以下几种方法：一是更换免疫治疗药物，但其结局并不理想；二是采用联合方案，联合抗血管生成靶向药或是双免疫联合治疗。但目前双免联合方案尚处于起步状态，而抗血管生成联合免疫治疗已在真实世界中获得很好的应用。很多患者通过免疫联合抗血管靶向治疗使得原本反复进展的病情得到了很好的控制，并且取得了较长的稳定时间，而安罗替尼在此方面亦有诸多很好的真实世界研究和数据。

疗效与安全双重保障，安罗替尼联合治疗实力逆转一线耐药

谢强教授：既往研究显示安罗替尼联合免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中显示出良好的疗效及安全性。一项对比安罗替尼联合免疫治疗与免疫单药治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌研究结果显示，安罗替尼联合免疫治疗组与免疫单药组的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和26.3%，疾病控制率（DCR）分别为89.5%和73.7%。常见不良反应为疲劳、甲状腺功能减退和皮疹，26%的患者发生了3级不良反应，整体安全性可控^[2]。另一项研究,即安罗替尼联合免疫治疗二线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的多中心、随机、双盲临床研究^[3],结果显示，截至2021年10月14日，中位随访11.1个月，安罗替尼联合免疫治疗组与免疫单药治疗组的中位PFS分别为6.9个月和2.7个月（HR=0.43，0.25-0.73，P=0.0014 ）。该研究结果提示，安罗替尼的加入,可以将中位PFS从2.7个月提高到6.9个月，获益幅度达到了4.2个月，结果令人满意。两组中位PFS的HR为0.43，即相较于免疫单药，安罗替尼联合免疫治疗降低了57%的疾病进展或死亡风险。该研究的最终OS数据未达到，长期随访值得期待。

图片11.png

图 PFS结果

在安全性方面，安罗替尼大多数的不良反应均为1～2级，3级以上的不良反应包括高血压、高甘油三酯血症和疲乏等，而且是可逆可管理的，整体来说耐受性良好。

图片22.png

表安全性结果

循证级别更高、临床应用更广，逆转一线耐药安罗替尼更受欢迎

林恒教授：目前在临床上有大量的因为自身的认知、教育情况、经济状况以及身体情况等主客观原因不适合接受化疗的人群。这些人群在进行一线治疗时，与普通人群一样也会先进行基因检测。倘若基因检测有突变，则 “有靶打靶”选用相应的靶向药物。其在一线治疗耐药之后还会再次进行基因检测，如果没有新发突变就会根据患者的进展模式是缓慢进展、快速进展抑或是局部进展选择不同的治疗策略。如果是缓慢进展的人群，会接受联合使用安罗替尼，使其能够再延长一段时间的无疾病生存。如果是一线治疗且基因检测没有突变的人群，这部分人群约占半数，随着国产免疫药物的崛起，免疫治疗的价格已经降到地板价。目前，治疗的格局也随之从化疗为基础的治疗发展到以免疫为基础的治疗。具体而言，医生在治疗决策时根据患者的PD-L1情况把这部分人群再分为三类人群，分别是PD-L1表达≥50%、PD-L1表达＜1%以及PD-L1表达为1%～49%的人群，三类人群大约各占1/3。在临床病例中，PD-L1表达≥50%的人群一线应用免疫单药进行治疗，在进展之后联合安罗替尼作为二线治疗，其既可以延长一段时间的PFS，又能够为患者带来OS的延长。如果是PD-L1表达＜1%的人群，会使用一线免疫联合化疗，而在进展之后，二线换药化疗加上安罗替尼进行治疗。对于第三类人群，即PD-L1表达为1%～49%的人群，一般一线治疗采用免疫联合化疗或是免疫单药治疗。在其耐药之后则可以采用的模式较多，常见有的以下4种：一是免疫联合模式，二是更换其他免疫检查点抑制剂，三是PD-1/PD-L1再挑战，四是抗血管联合治疗模式，即安罗联合治疗的模式。安罗替尼联合治疗模式，是目前为止循证级别最高、临床应用最广泛、使用经验也是最丰富的一种治疗模式，而其他的一些治疗模式，或是临床应用经验不够，或是循证级别证据不高，在临床上应用较少。

安罗替尼作为一种口服的新型小分子多靶点抗血管生成药物，在诸多实体瘤中的疗效已经得到充分的验证。其能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-Kit等激酶，在具有抗肿瘤血管生成作用的同时，也可以直接抑制肿瘤的生长。

作为抗血管生成药物，安罗替尼不仅对肿瘤具有直接杀伤作用，而且对免疫微环境具有调节作用。其通过下调血管因子水平可以使血管正常化，减轻缺氧，调节细胞周期，平衡肿瘤微环境，还能在一定程度上减少免疫抑制因子^[4]。因此，从机制上而言在安罗替尼联合免疫治疗时可以起到协同增效，即1+1>2的作用。而从临床实践中可看到，对于晚期非小细胞肺癌患者，如果出现了免疫耐药后，再采用免疫联合安罗替尼的治疗策略，能够显著改善患者的预后，延长患者的生存时间。

参考文献

[1] Han BH,Chu TQ,Zhong RB,et al.Efficacy and safety of sintilimab with anlotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[EB/OL].WCLC 2019,abstract P1.04-02.

[2] Xin Lv, et al. Effificacy and safety of anti-PD-1 therapy plus anlotinib in previously treated advanced NSCLC.2021 ESMO 1308P

[3] Baoghui Han.TheEfficacy and Safety of TQ-B2450 alone/with Anlotinib in Previously Treated Advaced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial. 2021 ESMO IO

[4] R. P. Dings, M. Loren, H. Heun et al., “Scheduling of radiation with angiogenesis inhibitors anginex and avastin improves therapeutic outcome via vessel normalization,” Clinical Cancer Research, vol. 13, no. 11, pp. 3395–3402, 2007.

责任编辑：Nydia
排版编辑：tay