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NADIM研究OS结果更新，新辅助化疗联合纳武利尤单抗为可切除IIIA期NSCLC带来显著OS获益

2022年05月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起极大改善了局部晚期、驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗现状，并且有望在EGFR TKIs耐药、辅助以及新辅助治疗阶段发挥重要作用。

NADIM临床试验结果显示，新辅助化疗联合纳武利尤单抗对于可切除IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)显示出初步临床疗效，本研究旨在报道NADIM研究的3年总生存期(OS)和循环肿瘤DNA(ctDNA)生物标志物分析结果。本研究的3年OS数据支持新辅助化疗联合纳武利尤单抗用于可切除IIIA期NSCLC，有望给上述患者带来更多生存获益。

研究设计

NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验，并且是首个发表的评估新辅助纳武利尤单抗+标准化疗用于IIIA期NSCLC的研究。本研究共入组46例N2或T4N0或N1可切除IIIA期NSCLC患者，入组患者接受三周期新辅助纳武利尤单抗360 mg免疫治疗联合紫杉醇200 mg/m²+卡铂（AUC=6）化疗，三周一疗程。随后在新辅助治疗第3个周期21天起的第3或第4周接受手术治疗，术后接受纳武利尤单抗240 mg Q2W（共4个月）+纳武利尤单抗480 mg Q4W（共8个月）治疗。主要研究终点为24个月PFS率，3年OS率、病理及影像缓解率和ctDNA生物标志物分析是次要研究终点。

研究结果

入组患者基线特征如之前描述一致，入组46例患者均为IIIA期。就淋巴结状态而言，9例（19.6%）患者为N0，3例（6.5%）为N1，34例（73.9%）为N2。中位随访时间为38.0个月，36个月时成熟度为94%，42个月时成熟度为90%。在新辅助治疗期间未发生任何死亡或疾病进展事件。在意向治疗人群(ITT，N= 46)中，41例患者接受了手术治疗，37例患者接受了后续纳武利尤单抗辅助治疗（按方案治疗人群，PP人群，占计划人群的90.2%）。其中，29例（78.4%）患者完成了辅助纳武利尤单抗治疗（14-17个周期），8例（21.6%）患者接受了3至13个周期的辅助纳武利尤单抗治疗。

在数据截止时（2021年3月），12例患者出现疾病进展，9例患者死亡。其中3例死亡患者并未接受手术治疗，并且合并疾病进展，4例患者在手术治疗后出现疾病进展，2例患者术后并未出现疾病进展，但死于COVID-19。在ITT或PP人群中，中位PFS和中位OS均未达到（图1）。对于有疾病进展的患者，中位PFS时间为19.4个月。

图1 ITT人群PFS和OS结果

在ITT人群中，36个月和42个月时的PFS率均为69.6%。在PP人群中，36个月和42个月时的PFS率同样均为81.1%。ITT人群在36个月和42个月时的OS率分别为81.9%和78.9%。PP人群在36个月和42个月时的OS率分别为91.0%和87.3%。

单因素Cox回归分析显示，除了ECOG PS评分（0 vs. 1）和肿瘤大小（最大直径）外，患者基线特征与和PFS和OS并无显著差异。ECOG PS评分1（危险比[HR]：4.91；9.%CI，1.01-2.3.80）和较大肿瘤最大直径（HR：1.03；95%CI，1.01-1.06）提示患者不良OS。相比于未接受手术治疗的患者，接受手术治疗患者的OS显著改善（HR：0.14；95%CI，0.04-0.59）。

新辅助治疗期间的治疗相关不良事件(TRAEs)发生情况同之前报道。值得注意的是，任何一种TRAE都可能导致手术延迟或死亡。术后30天或90天均无死亡事件发生。27例（73.0%）患者在辅助治疗期间出现1级或2级AEs，最常见的1级或2级AEs是乏力（n= 10，27.0%）。5例（13.5%）患者在辅助治疗期间出现3级或4级AEs，最常见的是脂肪酶升高（n= 4，10.8%）。本研究中未发现长期毒性反应。

在46例患者中，35例（76.1%）接受NGS测序分析，29例（63.0%）肿瘤突变负荷(TMB)数据可评估，28例（60.9%）患者PD-L1表达水平数据可及。本研究共采集了43份治疗前血浆样本。结果显示，PD-L1表达水平与PFS和OS改善无关。同样，TMB与生存预后并无关联（表1）。43份治疗前血浆样本中有30份（69.8%）检测到基线ctDNA，基线ctDNA水平与肿瘤最大直径显著相关。多因素分析显示，基线ctDNA低水平与PFS（HR：0.20；95%CI，0.06-0.63，P= 0.006；图2）和OS（HR：0.07；95%CI，0.01-0.39，P= 0.002，图2）的改善显著相关。

表1 TMB、PD-L1和ctDNA对患者PFS和OS影响

图2 ctDNA水平对患者PFS和OS影响

所有入组46例患者均进行影像学疗效评估，而接受手术治疗的41例患者同样都接受病理学评估。根据RECISTv1.1标准，2例（4.3%）患者疗效评估为完全缓解（CR），33例（71.7%）患者评估为部分缓解（PR），11例（23.9%）患者病情稳定（SD）。在病理反应方面，34例（82.9%）患者评估为主要病理学缓解（MPR），其中26例（63.4%）患者评估为病理完全缓解（pCR），7例（17.1%）评估为不完全反应。

影像学缓解和病理缓解与患者PFS和OS之间并无显著关联（表2）。然而，新辅助治疗后未检测到的ctDNA水平与PFS（HR：0.26；95%CI，0.07-0.93，P= 0.038）和OS（HR：0.04；95%CI，0.00-0.55，P= 0.015，表2，图3）显著相关。进一步分析显示，新辅助治疗后ctDNA水平预测OS的C指数（0.82）优于RECIST标准（0.72）。

表2 影像学缓解、病理缓解和ctDNA水平对患者PFS和OS影响

图3 新辅助治疗后ctDNA水平对患者PFS和OS影响

综上所述，NADIM临床研究随访超过3年的成熟OS数据显示，对于IIIA期可切除NSCLC ITT人群和PP人群，36个月OS率分别可以达到81.9%和91.0%，相比以往3年OS率不足30%，达到接近3倍。3年OS数据支持新辅助化疗联合纳武利尤单抗用于可切除IIIA期NSCLC，有望给上述患者带来更多生存获益。ctDNA水平与OS显著相关，且在预测生存结局方面优于影响学评估。

参考文献

Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial). J Clin Oncol. 2022 May 16:JCO2102660. doi: 10.1200/JCO.21.02660. Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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