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【CMGH】无细胞或循环肿瘤DNA的液体活检在肝细胞癌管理中的应用（下篇）

2022年05月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌（尤其是肝细胞癌，HCC）是世界范围内的一种致命癌症，往往在治疗方案非常有限的晚期才被发现。这推动了早期检测HCC的技术和平台的发展。近年来，液体活检提供了一种无创检测癌症的手段，通过检测血浆循环肿瘤DNA（ctDNA），以非侵入性的方式检测HCC的存在。

近日，Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology杂志发表了一篇综述，这篇综述讨论了ctDNA的分子特征及其在HCC中的各种分子图谱，以及在HCC的检测和诊断、预后、药物治疗指导和疾病监测方面，ctDNA在HCC的临床管理中的应用。

HCC中血浆和肿瘤组织之间的一致性

An等人发现，HCC组织和匹配的血浆cfDNA之间检测到的突变的一致性在52%到84%之间。此外， Ng等人的报告称，63%被研究的HCC患者携带HCC相关的体细胞突变。研究也表明，在大多数有大量肿瘤负担的HCC患者中，体细胞突变可以在cfDNA中被检测到，以反映其相应肿瘤组织中的突变情况。相反，对于肿瘤体积较小的病例，一致性相对较低。然而，在Huang等人的研究中，只有6人在肿瘤组织中存在相匹配的突变。

在甲基化方面，APC、FHIT、CDKN2B、CDKN2A和CDH1基因的改变在HCC组织和匹配的血浆cfDNA之间显示出相对较高的一致性，从68%到89%不等。对于HBV整合，除了TERT和KMT2B断点在HCC组织和血浆cfDNA之间表现出高一致性外，大多数错配断点被认为是随机和零星的事件。

cfDNA在临床中的应用 HCC的临床管理

检测和诊断

在cfDNA中检测到的体细胞突变可作为HCC诊断的生物标志物。一项研究称，HCC患者血浆中的突变数量、最大变异等位基因频率（VAF）和ctDNA浓度可以区分恶性病变和良性病变。ctDNA突变与AFP水平相结合，被证实对HCC检测具有良好的敏感性和特异性。通过循环单分子扩增和基于重测序技术的靶向深层测序同时检测cfDNA中的HBV整合景观和突变，与AFP结合的AUC值高于单独的AFP，表明其对HCC的检测或诊断能力更强。

基于cfDNA甲基化检测HCC的模型可以达到91%-97%的典型敏感性和85%-92%的特异性。将HOXA1、EMX1和TSPYL5等甲基化标志物与其他生物标志物如AFP或AFP-L3相结合，可以提高早期HCC检测的性能。

此外，保守的5hmC修饰显示了通过全基因组5hmC修饰检测早期HCC的潜力。5hmC、核糖体足迹、5'-末端图案和血浆cfDNA的碎片可以被分析得出HIFI评分，以帮助诊断HCC患者，并以高灵敏度和特异性区分HCC与肝硬化。

预测

众多研究表明，ctDNA中的SNVs有可能作为HCC预后评估的潜在标志物。在Cai等人的研究中，总体突变谱在医学影像学之前准确评估了患者的肿瘤发生情况，平均为4.6个月。更重要的是，cfDNA所反映的突变负担可以转化为预测患者无复发生存和总生存（OS）等预后。同样，术后血浆中可检测到突变的HCC患者无病生存期比没有突变的患者差（17.5 mo vs 6.7 mo），术后cfDNA状态也能提示复发风险。

VAF或突变体等位基因频率（MAF）也是微血管侵犯和术后复发的独立风险因素。与MAF降低的患者相比，MAF增加的HCC患者无病生存期和OS相对较短。有PI3K/mTOR通路相关突变的HCC患者的无进展生存期明显低于没有突变的患者。

cfDNA中不同尺度的CNV能为HCC患者的预后提供建议，CNV风险得分较低的患者有更好的OS和无进展生存期（PFS）。

甲基化标记物的面板也被用于HCC的预后评估，Zhao等人发现SHISA7、ZNF300和SLC22A20的甲基化水平与HCC发展的不同阶段密切相关，能够区分健康和患病的个体。此外，HBV整合可作为临床上潜在的生物标志物，用于早期检测复发性HCC，90%的血浆中携带病毒-宿主DNA的HCC患者在1年内发生复发。

指导用药

在最近的一项研究中，Fujii等人对24名晚期HCC伦瓦替尼治疗的研究表明，与基线和治疗后的cfDNA样本相比，伦瓦替尼治疗期间出现了新的改变。根据之前关于相关突变与其他癌症对相关药物的反应性或耐药性有关的报告，可以预测并选择适当的药物治疗。

疾病监测

cfDNAs除了指导临床治疗外，还可在分子水平上实时监测肿瘤的进展。在Wang等人关于晚期HCC的报告中，发现了TP53和TERT的SNVs，TP53和ARID1A的碱基插入或删除，以及VEGFR、MYC等扩增。虽然AFP水平下降，但cfDNA提示相反的临床进展且与腹部MRI相吻合。

结论及讨论

新发现的突变和甲基化标记物与传统的标记物如AFP和HBV整合检测相结合，可对HCC进行有希望的检测和诊断。在HCC的预后中，多种SNV和CNV标志物、甲基化标志物、突变负担和VAF/MAF可以帮助预测HCC患者的生存（图2）。

然而，cfDNA被释放到血液中的确切机制尚不清楚，且在肿瘤负荷较低的早期癌症中检测ctDNA突变十分困难、液体活检程序缺乏标准化等问题仍待解决。为了实现标准化，需要对早期分离血液中液体部分和血细胞的程序中涉及的一些分析前因素进行调查。

图2 ctDNA分子图谱及其在HCC临床管理中的相关性概述

参考文献

Lyu X, Tsui Y M, Ho D W H, et al. Liquid biopsy using cell-free or circulating tumor DNA in the management of hepatocellular carcinoma[J]. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

2022年05月29日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

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2022年05月28日

闲情逸致

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

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