近年来，已有多项研究证实曲氟尿苷替匹嘧啶在多线耐药难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者中具有良好疗效，且药物获益不论分子亚型，安全性和耐受性良好，在带来良好生存获益的同时维持了患者生活质量。目前，曲氟尿苷替匹嘧啶单药或联合贝伐珠单抗已获《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》等权威指南推荐，作为mCRC三线标准治疗选择。本文将分享2例多线治疗反应不佳病例，患者接受苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗四线治疗后获得显著获益，曲氟尿苷替匹嘧啶的独特作用机制值得进一步研究。
转移性结肠癌患者多线治疗欠敏感，曲氟尿苷替匹嘧啶四线治疗为患者带来长期生存获益
病例汇报：师煜教授 西安交通大学第一附属医院
病例点评：曾珊教授 中南大学湘雅医院
刘联教授 山东大学齐鲁医院
医学博士，助理研究员，住院医师
2021年博士毕业于西安交通大学医学部肿瘤学专业，博士期间赴美国梅奥诊所进行博士生联合培养，随后留校就职于西安交通大学第一附属医院肿瘤内科。擅长消化道恶性肿瘤的综合治疗，同时长期致力于消化道恶性肿瘤的基础研究，具有丰富的科研经验，发表SCI多篇。
1.患者基本情况
2.治疗经过
手术至三线治疗
四线治疗（2021年5月27日至今）
具体方案：曲氟尿苷替匹嘧啶（苏远）+贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶50mg Bid d1-5，8-12；Q4W+贝伐珠单抗500 mg civ d1；Q2W
疗效评价：SD
2021年8月3日、2021年10月20日和2022年2月22日复查腹部CT显示腹部转移灶较前变化不著，疗效评价：SD
PFS：已达11个月，继续治疗中
不良反应：无
3.病例小结
患者初诊时诊断结肠癌ⅢC期，行手术及辅助化疗后8个月复发。患者KRAS野生型，一线接受西妥昔单抗+FOLFIRI化疗1周期即进展，之后行西妥昔单抗+FOLFIRINOX二线治疗及西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗，PFS 7个月。三线治疗方案为帕博利珠单抗+瑞戈非尼，PFS为 6个月。目前接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗四线治疗带来良好获益，PFS已经达到11个月，仍在继续治疗中。
中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员
中国医师协会内科医师分会委员
中华医学会胰腺肿瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
湖南省医学会肿瘤化疗学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会理事
曾珊教授：该病例接受标准术后辅助治疗及晚期系统治疗，治疗规范，目前四线治疗使用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案，获益已经维持11个月时间，治疗成功。由于腹部转移灶对各线治疗方案不够敏感，治疗后均为稳定状态，可考虑行药敏筛选敏感药物，另外若无其他转移灶则可考虑局部治疗的介入。可行更大panel检测HER2等靶点以扩大治疗选择。
山东大学肿瘤学博士，免疫学博士后，山东大学教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东免疫学会理事
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省医学会姑息医学分会青委会副主委
山东抗癌协会化疗分会委员兼青委会常委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东免疫学会科普教育专委会副主委
山东医药教育学会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东省科技专家库基金结题评审专家
刘联教授：病例初诊时分期较晚，经过治疗目前生存已达3年，治疗成功。后线方案显示曲氟尿苷替匹嘧啶化疗联合抗血管靶向治疗为患者带来良好获益。患者接受三线“无化疗”方案后，再使用曲氟尿苷替匹嘧啶+靶向治疗可能敏感性更佳，四线治疗依旧带来长期生存。病例证实全程管理的优化可为患者带来更长的生存获益。
快速进展高龄BRAF V600E突变转移性结肠癌患者靶向治疗耐药后，四线曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗带来6个月获益
病例汇报：唐兰花教授 中南大学湘雅医院
病例点评：张俊教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院
中南大学湘雅医院肿瘤科主治医师、博士
主攻消化道肿瘤及胸部肿瘤
第一作者发表SCI论文多篇。
1.患者基本情况
治疗经过
一线至三线治疗
四线治疗（2021.10至今）
具体方案：曲氟尿苷替匹嘧啶（苏远）+贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶40mg Bid d1-5，8-12；Q4W+贝伐珠单抗200 mg Q2W
疗效评价：SD
2022年1月复查腹部CT示腹膜种植转移较前明显好转，腹腔积液较前减少，膀胱底上方及右侧子宫附件区结节较前显示不清
PFS：6个月
3.病例小结
患者为BRAF V600E突变转移性结肠癌患者，接受一线、二线全身治疗均快速进展，后接受抗BRAF靶向治疗获得长期获益。耐药后接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗四线治疗，腹胀等症状显著缓解，获得良好的疾病控制和生活质量，PFS达到6个月。
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专委会秘书长
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专委会主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
张俊教授：对于高龄、携带BRAF突变、发病时即存在腹膜转移无法切除原发灶的患者而言，超过2年的生存期可谓是奇迹。该病例充分体现了BRAF突变患者的临床特征，包括分化差，起病时即处于晚期，位于右半结肠，伴腹膜和远处淋巴结转移，治疗较为困难。其中BRAF V600E突变亚型预后更差。BRAF V600E突变也可分为细胞周期相关和免疫微环境相关亚型，患者从曲氟尿苷替匹嘧啶治疗中获益，可能在于细胞周期的阻断，因此可能是第一种亚型。患者前期治疗获益有限，使用VIC方案PFS达到1年以上，从靶向治疗中显著获益，因此后续进展后可能仍有再挑战机会。同时，治疗保全了患者生活质量，因此患者后续尚有很多治疗机会。疾病进展后可再次活检明确有无其他分子靶点以寻找有效治疗机会。
全球RECOURSE[1]和亚太地区的TERRA[2]两项大型随机对照研究证实，在既往接受过≥2线治疗的mCRC患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶疗效显著优于安慰剂，将患者疾病进展或死亡风险显著降低52%~57%，死亡风险显著降低21%~32%，且方案安全性耐受性良好。亚组分析显示，所有患者均可从曲氟尿苷替匹嘧啶治疗中获益，≥65岁患者获益更为显著，死亡风险降低55%。因此，曲氟尿苷替匹嘧啶成为mCRC患者的标准三线治疗，并由于优异的安全性而成为高龄体弱患者的良好选择。苏远是国产曲氟尿苷替匹嘧啶，经过一致性评价，已经于国内获批mCRC三线治疗适应证，成为我国mCRC患者的标准三线治疗药物。
C-TASK FORCE研究[3]是首个证实曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗有效性的研究。25例多线化疗及靶向治疗耐药患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗，中位无进展生存（PFS）达到5.6个月，中位总生存（OS）长达11.2个月，为晚期CRC患者的后线治疗带来了新希望。亚组分析显示，该方案似乎对RAS野生型患者疗效更优，RAS野生型患者中位PFS达到7.5个月，中位OS为12.9个月。且该方案安全性良好，主要不良反应为血液学毒性，易于处理，无治疗相关死亡事件发生。之后，曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案的疗效和安全性被数项临床研究证实。一项丹麦随机研究探索了曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗对比曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗mCRC的疗效与安全性[4]，结果显示，两组的中位PFS分别是4.6个月 vs 2.6个月（HR 0.45），联合方案显示出更佳疗效，进一步证实曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案是难治性mCRC患者的治疗新选择。
BRAF V600E突变CRC患者预后差，对常规治疗不敏感。既往研究显示，在抗EGFR基础上联合BRAF抑制剂是此类患者的有效治疗方式[5]。但患者在靶向治疗进展后治疗选择有限。在第2个病例中，患者老年女性，携带BRAF V600E突变，前两线常规治疗均快速进展，预期生存不佳，三线靶向治疗进展后选择曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案，为患者带来良好获益。第1个病例中，患者同样是多线治疗敏感性有限，曲氟尿苷替匹嘧啶四线治疗获益长达近1年。除了细胞毒作用外，干扰细胞周期等分子机制可能在疗效中起到重要作用。因此，有必要进一步探索药物作用机制，寻找潜在分子通路，筛选优势患者，为mCRC患者带来更佳生存获益。
[1] Mayer RJ, Cutsem EV, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[2] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018;36(4):350-358.
[3] Kuboki Y, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181.
[4] Pfeiffer P, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412-420.
[5] Kopetz S, et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4032-8.
排版编辑：H.K
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