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奥希替尼诱导SIADH个案报道

2022年05月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

流行病学研究显示，相比于高加索人群，亚裔转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生EGFR突变的频率更高（30-50% vs 15%）。奥希替尼作为一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已经获批第19外显子和第21外显子EGFR突变转移性NSCLC一线治疗。

本文汇报了一例携带EGFR第19外显子缺失突变的68岁亚裔、男性、转移性NSCLC患者，该患者在接受两个月奥希替尼治疗后，出现了抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。在限制液体摄入和停用奥希替尼后，低钠血症在一周内显著改善。患者二线接受厄洛替尼治疗，治疗过程中并未发生任何低钠血症迹象，相关结果发表在Lung Cancer杂志。

SIADH综合征即所谓抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH），是指由于多种原因引起的内源性抗利尿激素（ADH，即精氨酸加压素AVP）分泌异常增多，血浆抗利尿激素浓度相对于体液渗透压而言呈不适当的高水平，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等有关临床表现的一组综合征。SIADH见于7%-16%的小细胞肺癌（SCLC），而在NSCLC中相对少见；SIADH通常与预后不良密切相关。目前而言，奥希替尼诱导SIADH的随机前瞻性临床试验数据相对匮乏。

病例汇报

本例患者为一68岁亚裔男性，合并高血压、哮喘和吸烟史。患者于2021年2月因截瘫就诊，入院后给与完善椎体MRI、颅脑、胸腹部CT检查，结果提示胸10椎体病理性骨折，合并脊髓受压。此外，左肺下叶发现一直径15mm肿块；未发现其他转移。入院后给与大剂量皮质类固醇治疗，并进行急性椎板切除术并胸8-12椎体固定。2021年3月，患者接受胸9-11椎体的术后姑息性放疗（20 Gy/5f）。

骨转移病灶活检提示肺腺癌，根据第八版TNM分期，目前分期为T1aN0M1c ( IVB期)。二代测序（NGS）提示EGFR第19外显子缺失突变，患者ECOG PS评分为3-4。患者于4月中旬开始使用奥希替尼治疗(每日80 mg)，在开始治疗两个月后，复查胸腹部CT提示，没有新发转移病灶出现，疗效评估为部分缓解(PR)。与此同时，患者开始恢复下肢运动，ECOG PS评分为1。

最初治疗阶段，患者血容量正常，血清钠浓度正常。7月时，患者血清钠浓度急剧下降至122 mmol/L（图1）。患者的尿渗透压为587 mOsm/kg，尿钠浓度为113 mmol/L，血清浓度为164 mOsm/kg。经内分泌专家会诊，排除了导致低钠血症的其他原因，患者符合SIADH诊断标准。在限制液体入量<800 ml/天后，患者血清钠浓度在一天内增加到124 mmol/L。在患者出院后，通过门诊随访和定期血液检查进行密切监测。

奥希替尼和厄洛替尼治疗期间血清钠水平

患者出院一周后，再次出现无症状低钠血症，在限制液体入量的情况下，血清钠浓度为124 mmol/L（图1），入院后给与血钠密切监测。血清渗透压为261 mOsm/kg，尿渗透压为638 mOsm/kg，尿钠浓度为80 mmol/L。在停用奥希替尼几天后，没有额外干预，血清钠含量增加到>130 mmol/L，临床病程提示奥希替尼诱导的SIADH。患者后续接受厄洛替尼二线治疗，没有出现严重的不良反应。

讨论

该例患者在一线奥希替尼治疗后疗效评估为PR，但在奥希替尼治疗过程中出现药物诱导性SIADH。低钠血症的出现显著延长了患者的住院时间，并且低钠血症被认为与患者的不良预后密切相关。在停止奥希替尼治疗后，患者血清钠值恢复正常，即使在接受厄洛替尼二线治疗4个月后，也未发现严重的低钠血症事件，疗效评估稳定。综合考虑患者组织学类型、患者在最高肿瘤负荷时并无低钠血症，以及停止奥希替尼治疗后血钠水平恢复至正常水平，并且疗效评估为PR，最终认为SIADH与治疗相关度不大，最有可能为奥希替尼药物诱导产生。

目前研究显示，某些化疗药物与SIADH发生相关，但本例患者在使用奥希替尼之前并未接受任何抗肿瘤治疗。此外，有多个TKI诱导的SIADH在不同癌症类型中以个案报道的形式发表，包括阿昔替尼用于甲状腺癌、索拉非尼单独用于肝细胞癌或联合化疗治疗胆道腺癌等。

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奥希替尼诱导SIADH可能的介导机制

与第一代和第二代EGFR TKIs相比，三代TKI奥希替尼在中枢神经系统中具有更高的疗效，这是由于其具有穿透血脑屏障(BBB)的独特能力。脱靶的颅内酪氨酸激酶抑制可能会影响高暴露于有害药物后的ADH分泌，进而导致SIADH。ADH的合成位于下丘脑视上核，是神经内分泌网络的一部分。胶质细胞产生牛磺酸，这是一种渗透剂，在低渗休克时释放。牛磺酸外排会对产生和分泌ADH的神经元产生负面影响。在神经胶质细胞中释放牛磺酸的渗透敏感性受复杂的受体和非受体酪氨酸激酶的网络调节，包括EGFR。

此外，Meena等学者报道了一例在65岁男性转移性NSCLC患者中发生的吉非替尼诱导的SIADH事件。在另外一例29岁急性淋巴细胞白血病女性患者中，同样发生了高剂量伊马替尼相关的SIADH。研究者认为，伊马替尼可能会抑制下丘脑通路中的酪氨酸激酶活性，从而影响渗透调节，导致SIADH。值得注意的是，与奥希替尼相比，伊马替尼并不能穿透血脑屏障。与Liapis等人关于伊马替尼的观点类似，根据本例患者情况，研究者同样假设酪氨酸激酶抑制机制可能会导致胶质细胞活性下调，并导致ADH分泌增加。

Takao等人同样报道了一例75岁日本女性患者在接受奥希替尼治疗后出现的SIADH。这可能提示由于一种未知遗传多态性的存在，导致具有EGFR突变的亚裔转移性NSCLC患者的易感性增加。尽管奥希替尼在临床实践中被广泛使用，但几乎没有证据支持这一临床事件。在奥希替尼治疗过程中，要意识到这种潜在危及生命的治疗相关不良事件，并根据临床表现及时停止奥希替尼治疗。TKI诱导SIADH的潜在分子机制仍然有待于进一步研究证实。

参考文献

Skribek M, Bozoky B, Tsakonas G. Osimertinib-induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in oncogene-addicted lung adenocarcinoma: A case report. Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands), 05 Mar 2022, 166:132-134.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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