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“专家漫谈”第一期｜独具匠心，全面获益——从CHOICE-01看PD-L1表达在免疫治疗的疗效价值

2022年05月18日

整理：肿瘤资讯

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

【前言】免疫治疗革新了肺癌治疗手段和患者生存结局。PD-1单抗联合化疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗标准方案。PD-L1是目前临床较普遍认为可作为免疫治疗疗效预测的主要Biomarker，但不同PD-1单抗对不同PD-L1表达水平患者的疗效不尽一致。特瑞普利单抗在CHOICE-01研究中展现了无论PD-L1表达的广泛获益优势，且PD-L1阴性人群获益显著。

5月11日，由君实生物主办的“专家漫谈”系列学术活动成功拉开帷幕，专家漫谈以轻松开放的会议形式，聚焦NSCLC免疫治疗临床热点问题展开精彩对话和思想碰撞。“专家漫谈”首期会议主题为“从CHOICE-01研究看PD-L1表达在免疫治疗的疗效价值” ，本次漫谈邀请解放军总医院燕翔教授担任会议主持，湖南省肿瘤医院张永昌教授做引导发言解析CHOICE-01研究数据。同时特别邀请到上海市肺科医院周彩存教授、西安交通大学第一附属医院姚煜教授、广州医科大学第一附属医院周承志教授以及君实生物执行董事姚盛博士参与对话和讨论。本文整理会议精要如下。

开场致辞

新数据，新思考：做好免疫治疗选择题

燕翔教授在致辞中强调和肯定了本次会议的积极学术意义。NSCLC进入免疫治疗时代以来，新的药物、新的研究不断面世，如何科学解读数据、辩证选择药物从而为患者带去最佳获益成为当下的重要课题，研究者的体会、临床专家的经验、药企研发专家的阐释都至关重要。CHOICE-01研究显示，无论非鳞癌还是鳞癌，无论PD-L1表达阳性或阴性，特瑞普利单抗联合化疗针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗带来了显著生存获益，尤其在PD-L1阴性人群获益突出，引发了我们对PD-L1预测价值和不同PD-1单抗疗效差异的深度思考。本次会议特邀多位业内大咖，围绕这些重要命题展开深入探讨，相信必将为广大同道带来诸多有益的启示和参考！

主题报告

全面生存获益，彰显独特优势

匠心研究设计，取得多项成就

CHOICE-01研究是国内PD-1单抗中首个同时覆盖鳞状与非鳞状NSCLC的Ⅲ期注册研究，头对头比较了特瑞普利单抗联合化疗（简称特瑞普利单抗组）与单纯化疗（简称化疗组）一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的疗效和安全性（图1）。独具匠心的设计使该研究价值具有多方面差异化优势：其一，预设总生存（OS）统计分析的国内抗PD-1单抗，结果更具说服力；其二，在鳞癌中试验组和对照组均100%使用白蛋白紫杉醇，更符合临床实践；其三，整体人群行全外显子测序（WES），提供全面丰富的基因信息。

图1 CHOICE-01研究设计

全面生存获益，纳入指南推荐

CHOICE-01研究结果更新显示，意向性治疗（ITT）人群中，特瑞普利单抗组较化疗组中位无进展生存期（PFS）和OS均获益显著；亚组分析中无论鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达阳性还是阴性，特瑞普利单抗联合化疗在Final PFS和期中OS均有显著获益；基于此优异结果，《2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》将特瑞普利单抗联合化疗方案写入晚期NSCLC患者一线治疗Ⅱ级推荐（IA类证据）。

图2 CSCO新版指南新增推荐特瑞普利单抗联合化疗

审视PD-L1价值，辨晰药物差异

回顾其他PD-1单抗联合化疗在晚期NSCLC的Ⅲ期研究，PD-L1表达与生存获益的相关性不尽一致，非鳞癌中多数PD-1单抗在PD-L1低表达或阴性人群不获益或获益不显著，PD-L1高表达在非鳞癌的预测效能似乎强于鳞癌。横向比较不同PD-1单抗在中国人群的数据发现，无论PD-L1表达阳性或阴性，特瑞普利单抗都显著获益，尤其对于PD-L1＜1%患者，特瑞普利单抗获益优势明显，体内外研究均证实，这与特瑞普利单抗更强劲的内吞机制相关，其抗肿瘤作用不依赖于PD-L1表达。

专家对话

循证优选药物，全人群获益

周彩存教授

CHOICE-01研究数据鼓舞人心，Biomarker探索前景可期

既往众多研究告诉我们，PD-L1高表达患者使用PD-1/PD-L1单抗单药即可明显获益；而PD-L1低表达和阴性患者使用PD-1/PD-L1单抗联合化疗也能有一定获益，这得益于与化疗的协同增效机制。CHOICE-01研究中，特瑞普利单抗组较化疗组的中位DoR延长了1倍，反映出其与化疗深度、持久的协同作用。总体而言，特瑞普利单抗的这一研究数据令人鼓舞，为临床提供了新的有力武器。免疫治疗联合化疗的有效率并非100%，继续探索疗效预测Biomarker、为不敏感人群寻找有效治疗策略需求迫切；部分患者仍会发生严重不良反应，安全性Biomarker探索也非常必要。CHOICE-01研究全人群均做了WES，资料非常宝贵，为Biomarker、新的治疗靶点探索都奠定了基础。

姚煜教授

全人群获益，特瑞普利单抗为PD-L1阴性NSCLC患者带来新希望

张永昌教授报告中研究数据的客观呈现让我们看到，并非所有PD-1单抗都能使PD-L1阴性人群获益，提示我们需要重新去认识PD-L1表达的意义以及不同的PD-1单抗药物。特瑞普利单抗带给临床全人群获益的新选择，且在PD-L1阴性人群的HR值（0.49）优势突出、大幅降低疾病进展风险（51%），无论疗效还是可及性都能够真正惠及广大中国患者，也可一定程度规避实践中不同平台对PD-L1检测能力及判读标准的差异，临床前景广阔。特瑞普利单抗独特的结合位点（PD-1 FG环）获得国家授予完全自主知识产权，独具创新性，且亲和力高；不依赖于PD-L1表达的强劲“内吞”作用也可很好地解释其对PD-L1阴性人群亦能强效抗肿瘤的现象。

周承志教授

纳入指南，为临床治疗增添新选择，期待适应症早日获批

免疫治疗的Biomarker除了基因层面的关注，结合临床经验，一些常规的血液学指标或也具有提示意义，比如IL-6、心肌酶升高往往预示着容易发生严重的免疫治疗不良反应，值得重视和分析。CHOICE-01研究的优异数据及其突出的差异化优势有目共睹，特瑞普利单抗联合化疗也已被纳入国内指南推荐，基于这些充分的循证依据，对于占比更大的PD-L1低表达和阴性人群，特瑞普利单抗提供了优选方案。期待特瑞普利单抗NSCLC适应症早日获批，使更多患者受益。

姚盛博士

从研发到临床，君实生物始终致力于改善患者预后

“内吞”效应的机制基础在于，PD-1 通路通过胞内结合的去磷酸酶抑制Ca2+涌入，从而抑制T细胞功能；甚至在没有配体PD-L1存在的情况下，高表达PD-1的T细胞也处于功能抑制状态。因此，特瑞普利单抗诱导PD-1“内吞”后，T细胞表面PD-1表达减少，可减少近膜区去磷酸酶浓度，从而增强T细胞自身活化功能。本研发团队也在临床研究中进一步验证了特瑞普利单抗治疗的实体瘤患者体内内吞效应下调T细胞膜表面PD-1表达与肿瘤缓解相关，且其内吞效应持久、与长期获益相关，研究数据正在总结中。CHOICE-01研究中PD-L1检测使用的JS311试剂盒与其他试剂盒进行了一致性验证，确保了PD-L1检测结果的可靠性。君实生物未来将继续致力于先进药物的研发，为中国患者提供更多更好的治疗手段。

会议总结

深耕时代命题，用好免疫“利器”

燕翔教授在总结中对与会专家的精彩分享表示感谢，对姚盛博士从研发角度的专业、客观解答予以高度赞赏，使大家对特瑞普利单抗的优势认识更加充分，对相关研究数据的理解更加深入，对未来探索思路更加清晰。期望有更多如君实生物这类有责任、有担当、有情怀、有眼光的先进民族药企助力，不仅提供令人放心的优异产品，同时与临床医生、研究者共同去发现、面对和探索一系列尚待解决的问题。期待各界紧密携手，共同将肺癌免疫治疗之路走得更宽、走得更远！

排版编辑：肿瘤资讯-黄芸

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2022年06月22日

夏月琴

盐城市第二人民医院 | 肿瘤内科

全人群获益，特瑞普利单抗为pd- l1阴性的非小细胞肺癌患者带来新希望。DOR延长近一倍👍

2022年06月22日

夏月琴

盐城市第二人民医院 | 肿瘤内科

好的临床研究和好的设计有显著相关，ch oice-1研究中选用的化疗方案，均为白蛋白紫杉醇，也许对免疫治疗的疗效有一定的协同作用。

2022年06月22日

夏月琴

盐城市第二人民医院 | 肿瘤内科

特瑞普利单抗具有更强劲的内吞机制，其抗肿瘤作用不依赖于pd- l1表达。