首页 > 文章详情

【JAMA Oncol】VICTORIA试验：mTOR抑制剂Vistusertib联合阿那曲唑治疗HR+复发性/转移性子宫内膜癌安全、有效

2022年05月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

子宫内膜癌通常是激素依赖性的，临床上常用芳香酶抑制剂治疗。在子宫内膜癌中观察到的PI3K-AKT-mTOR通路失调会导致激素抵抗，因此将mTOR抑制剂与内分泌治疗相结合可能会改善子宫内膜癌患者的临床获益。近日，JAMA Oncology杂志一项多中心、开放标签、随机试验探索了了vistusertib联合阿那曲唑治疗激素受体阳性的复发性或转移性子宫内膜癌妇女的安全性和疗效。试验结果表明，在阿那曲唑基础上添加vistusertib可改善子宫内膜癌患者的8周PFR、总缓解率和PFS，且不良事件可控。

微信截图_20220518111811.png

研究背景

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科癌症，大约75%在早期阶段被诊断出。子宫内膜癌的治疗策略包括手术、化疗和/或放疗。然而，20%的妇女在前5年复发，复发后对系统性治疗的反应有限且预后很差。III期和IV期子宫内膜癌患者5年生存率分别为60%和25%。

激素受体阳性（HR+）的子宫内膜癌占子宫内膜癌的65%，常有磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN，80%）及激活磷酸肌苷3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素机制靶点（PI3K/AKT/mTOR）通路（PIK3CA，36%-52%）中的突变。

在HR+转移性子宫内膜癌患者中，15%至30%的病例内分泌治疗出现肿瘤应答，主要包括低级别、子宫内膜样组织学亚型癌症，且与HR表达水平相关。除孕激素外，芳香化酶抑制剂在临床上被广泛应用， PARAGON试验显示，单用阿那曲唑在复发性HR+患者中有44%的临床获益。

为了避免对内分泌治疗产生耐药性，将PI3K/ AKT/mTOR抑制剂与内分泌治疗结合起来，可能会改善患有HR+子宫内膜癌的妇女的预后。本研究旨在探讨将mTOR抑制剂（vistusertib）与阿那曲唑治疗相结合是否有助于复发或转移性激素受体阳性子宫内膜癌患者得到更好的临床获益。

方法

VICTORIA研究是一项多中心、开放标签、随机的1/2期临床试验，于2016年4月至2019年10月从法国的12个癌症中心招募了75名激素受体阳性的复发性或转移性子宫内膜癌患者（图1）。

患者按2:1的比例随机分配到口服vistusertib（125mg，每天2天）+口服阿那曲唑（每天1mg）（V+A组）或单独口服阿那曲唑（A组）。并根据先前是否进行过1次化疗（1 vs 0）进行分层。研究治疗持续到疾病进展（由RECIST2 4评估），不可接受的AE，或撤销知情同意。

图1. 患者CONSORT图

主要终点是安全期的严重不良事件和8周无进展率（8wk-PFR）。次要终点是客观缓解率、缓解期、无进展生存期（PFS）、总生存期和不良事件发生率。

结果

患者特征

75名患者中，纳入73人（中位数[范围]年龄，69.5[37-88]岁；全为女性）接受治疗（表1）。随机分配到V+A组，49人；A组，24人。

在安全试验期结束时，V+A组的6名患者中有2名出现SAE-淋巴细胞减少症3级（n = 1）和4级（n = 1）。Simon一期结束时，V+A组的16名患者中有10名在8周时无癌症进展，进入第二阶段。

表1. 各组激素受体阳性子宫内膜癌患者特征

疗效分析

VICTORIA试验达到了主要终点。 V+A组49名患者中的33名（67.3%；单侧95%CI，54.7%）及A组23名患者中的9名（39.1%；单侧95%CI，22.2%）通过BICR评估8wk- PFR。研究者评估的8wk-PFRs相似，V+A组49名患者中有34名（69.4%；单侧95%CI，56.8%），A组24名患者中有11名（45.8%；单侧95%CI，28.2%）。V+A联合治疗组的治疗时间中位数（范围）为3.4（0.5-41）个月，A组为2.9（0.2-29）个月。

图2 按治疗分配的瀑布图（V+A组vs A组）

在V+A组的49名评估患者中，12名患者的客观缓解率为24.5%（95%CI，13.3%-38.9%），而A组的23名患者中，4名患者的客观缓解率为17.4%（95%CI，5.0%-38.8%）（图2A）。在V+A组观察到1个完全缓解和11个部分缓解，A组有4个部分缓解（图2B）。

长期缓解者，定义为PFS超过12个月的患者，V+A组有9名，A组7名。16名长期缓解者中，V+A组的中位缓解时间为29.6个月（95%CI，3.7-39.6），A组为7.5个月（95%CI，5.6-18.3）。

据统计，V+A组的中位PFS更长（5.2个月[95% CI, 3.4-8.9] vs 1.9个月[95% CI, 1.6-8.9] ；图3）。A组12个月的总生存率为70.8%（95%CI，48.4%-84.9%），24个月为53%（95%CI，31.2%-70.8%）；而V+A组12个月总生存率为71.3%（95%CI，56.4%-81.9%），24个月为38.1%（95%CI，24.3%- 51.7%）。

图3 两组治疗子宫内膜癌的无进展生存期（PFS）

安全性评估

在73名患者中23名（32%）出现1个或多个SAE：A组3名（13%）；V+A组20名（41%），其中11名患者出现（22%）与vistusertib相关的SAE。大多数是1级或2级不良事件（表2）。在V+A组，最常见的非血液学不良事件是疲劳（n=34；69%）、恶心（n=25；51%）和腹泻（n=20；41%），而在A组，疲劳（n=7；29%）和关节痛（n=7；29%）最常见。V+A组最常见的3级和4级不良事件是淋巴细胞计数降低（20%）、高血糖（12%）和疲劳（8%）；11名患者（22%）停止治疗。

表2 两组患者不良反应事件汇总

结论

VICTORIA随机临床试验的结果表明，vistusertib联合阿那曲唑可提高HR+复发或转移性子宫内膜癌患者的总反应率和PFS。然而，仍需进一步研究以准确确定HR+复发或转移性子宫内膜癌患者内分泌和mTOR抑制剂治疗的预后和预测因素。

本研究存在局限性，包括患者人数相对较少，缺乏关于激素受体表达水平的数据，以及预先确定的2个治疗组之间没有进行统计学比较。

参考文献

Heudel P, Frenel J, Dalban C, et al. Safety and Efficacy of the mTOR Inhibitor, Vistusertib, Combined With Anastrozole in Patients With Hormone Receptor−Positive Recurrent or Metastatic Endometrial Cancer: The VICTORIA Multicenter, Open-label, Phase 1/2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online May 12, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1047

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

2022年05月27日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

子宫内膜癌通常是激素依赖性的，临床上常用芳香酶抑制剂治疗

2022年05月22日

严小杰

单县中心医院 | 肿瘤内科

子宫内膜癌通常是激素依赖性的

2022年05月22日

严小杰

单县中心医院 | 肿瘤内科

子宫内膜癌通常是激素依赖性的