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十邑论坛第144期 | 走近ASCO-GI研究进展：优化肛门癌的化放疗

2022年05月16日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。放化疗（CRT）是早期肛门癌患者的标准治疗。但是放疗可导致大便失禁等不良反应，而化疗导致的血液学毒性常造成放疗中断，进而影响患者疗效。第144期十邑论坛将对早期肛门癌放化疗的优化方式进行介绍，以期降低治疗毒性，使患者达到更好预后和生活质量。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

CRT毒性

RTOG 0529研究显示和三维适形放疗相比，调强放疗可改善放疗不良反应，因而可作为肛门癌的标准治疗。然而，调强放疗的2级以上血液学毒性、3级以上胃肠道反应和皮肤反应等急性不良反应发生率依旧很高。此外，调强放疗的3级以上晚期毒性发生率为20%，这些不良反应包括溃疡、纤维化/狭窄、尿失禁/腹泻、瘘形成、骨盆疼痛和梗阻。在治疗结束时，患者普遍报告症状加重。在治疗后1~5年，持续存在的症状包括大便失禁、肛门直肠疼痛和性功能障碍（表1）。

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表1 患者报告生活质量

放疗不良反应预测指标

正常组织接受的照射剂量和毒性相关（图1），这也是优化治疗或去强化治疗以减少正常组织照射剂量的主要原因。一旦肛门括约肌的平均照射剂量超过40~45 Gy，大便失禁的风险会显著增加。而直肠和阴道的照射剂量可以预测大便失禁、腹泻和阴道狭窄的发生风险。

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图1 放射剂量和不良反应相对风险的相关性

RTOG 0529结果公布之后，通常通过减少髂嵴照射体积来保护骨盆骨髓功能。然而，一些新近研究显示造血功能活跃的骨髓并不位于髂嵴，而是更多位于腰骶椎和耻骨。此外，研究还发现较低剂量的照射更能预测毒性，包括平均剂量、V5和V20 。基于这些数据，DECREASE研究对盆腔骨髓照射总量进行了限制。

只要直肠阴道间隔没有肿瘤侵袭，可在放射治疗期间使用阴道扩张器。研究表明扩张器减少了阴道的平均照射剂量，可能减少长期狭窄的发生率。白色等剂量线将阴道扩张器一分为二，从而导致阴道前壁的受照剂量减少（图2）。

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图2 阴道扩张器的使用

更佳预后的定义

T1-T2肿瘤的患者预后良好。在RTOG 98-11研究中，此类患者的3年局部失败率为10%，这与ACT Ⅱ研究报告的结果相似。还有数据显示直径小于4 cm的肿瘤治疗失败率更低。和T相比，进展期肿瘤的预后同时取决于对阳性淋巴结的定义。随着更先进的成像技术进入临床，淋巴结阳性率逐渐增加。与此同时，淋巴结阳性对预后的影响已经降低。一项综合分析显示随着时间推移，淋巴结阳性的总生存（OS）HR从2.5下降到1.3。因此，需要对淋巴结阳性做出标准化和验证性定义。DECREASE研究根据现有最佳证据制定了阳性淋巴结的标准，参考因素包括淋巴结大小、形态、PET检查和淋巴结解剖位置。

未来一个有潜力的方向是使用HPV生物标记物来预测预后。研究显示无论p16状态如何，HPV阴性肿瘤患者的局部控制率都较差（图3）。有病例系列显示持续HPV循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性患者具有更差的无病生存期（DFS）（图4）。因此行RECESS研究以确定p16阴性或HPV阴性状态或放化疗后持续的HPV ctDNA阳性是否与早期癌症患者的疾病控制较差有关。

图3 p16、HPV和局部控制的相关性

图4 HPV ctDNA和DFS的相关性

肛门癌放化疗优化

标准治疗范围内的化疗优化包括丝裂霉素C的使用剂量和使用时间选择，5-FU和卡培他滨的使用。放疗优化的考虑因素包括原发肿瘤和选择性淋巴结的照射剂量，靶区大小，图像引导放疗（IGRT）的计划靶区（PTV）边缘减少，以及对正常组织更好的剂量约束。

化疗会导致血液毒性发生，血液毒性是导致放疗中断的主要因素，而放疗中断与预后有关。和RTOG 0529研究相比，ACT Ⅱ的血液毒性发生率降低一半，这是因为ACT Ⅱ使用了1剂丝裂霉素C 12 mg/m2剂量，而RTOG 0529研究使用了2剂丝裂霉素C 10 mg/m2剂量。

和2周期5-FU相比，卡培他滨血液毒性更小，系列研究显示卡培他滨的血液学毒性发生率大约是使用2周期5-FU的一半。没有研究表明这些不同的化疗方案在胃肠道毒性或局部区域控制方面存在差异。因此，对于预后良好的患者，可考虑1剂丝裂霉素C和卡培他滨同步放疗。

一系列照射剂量已经用于治疗早期肛门癌（表2）。黑色字体代表标准剂量，绿色字体代表非强化剂量。原发肿瘤的标准照射剂量为45~50.4 Gy，淋巴结的标准照射剂量为30.6~42 Gy。在临床实践中通常应遵循RTOG 0529研究剂量，但是如果患者潜在毒性风险增加，可考虑45 Gy剂量。

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表2 肛门癌放疗剂量的系列研究

ACT Ⅱ研究中，患者接受选择性盆腔淋巴结照射野治疗，其上边界在骶髂关节上方2 cm。淋巴结临床靶区体积（CTV）平均剂量为34~36 Gy。结果显示仅4%的患者发生单纯淋巴结失败。临床实践中可遵循RTOG 0529研究的处方剂量42 Gy，并且将CTV的上边界设在L5-S1。但在某些情况下，比如接受了肾脏移植的患者，可考虑将CTV设为较低边界，并给予较低剂量36 Gy。

有证据表明使用IGRT降低PTV边缘可行，过程中必须同时考虑患者的身体习惯、体位、使用的活动装置和中心经验。

回顾性数据显示较低剂量的放化疗对早期肛门癌可能有效。表3列出的所有研究都使用了30 Gy的照射剂量，同时使用丝裂霉素C和5-FU。结果显示，在治疗的157例患者中，92%的患者获得了局部控制。但是这一数据还需要确认以成为治疗标准。

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表3 较低剂量放化疗研究

小结

肛门癌放化疗的长期毒性主要包括大便失禁和性功能障碍。新的放疗方法和阴道扩张器可对骨髓和阴道进行剂量限制。预后良好的患者包括T1、T2以及肿瘤≤4 cm的患者，建议使用DECREASE研究建立的淋巴结阴性标准。原发肿瘤的放射剂量范围为45~50.4 Gy，选择性淋巴结的照射剂量范围为36~42 Gy。对于部分特殊患者，可使用1剂丝裂霉素C 12 mg/m2剂量，或使用卡培他滨化疗，因为其具有更低的血液学毒性。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

http://qiniuvideo.liangyihui.net/144.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong