随着免疫治疗的兴起，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗极大改善了包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多个晚期实体瘤一线治疗现状，并且有望在新辅助/辅助治疗阶段发挥更重要作用。但是，目前很少有研究通过长期随访来评估PD-1抑制剂新辅助免疫治疗对于可切除NSCLC的有效性。本项Ib期临床研究报道了PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗的3年随访结果，相关结果发表在近期Journal of Thoracic Oncology杂志。
研究方法
ChiCTR-OIC-17013726研究是一项单中心、Ib期临床研究，入组标准如下：年龄18-75岁；初治IA-IIIB期手术切除NSCLC患者；ECOG PS评分0分；足够器官功能。所有入组患者原发肿瘤直径≥2cm。排除标准如下：既往接受过抗肿瘤治疗；合并EGFR敏感突变；不受控制的高钙血症、高血压或活动性感染；接受过造血干细胞移植或异体器官移植；III-IV级充血性心力衰竭；需要华法林治疗的凝血障碍；研究开始前半年内的缺血、栓塞或动脉血栓形成；活动性自身免疫性疾病；间质性肺疾病史；单克隆抗体过敏；研究开始前1个月接受过全身免疫抑制治疗；合并任何其他恶性肿瘤。
入组患者接受术前2周期信迪利单抗（200 mg）治疗，在第一周期治疗后29-43天接受手术治疗。所有患者在入组和手术前均需接受PET-CT检查以评估信迪利单抗新辅助治疗后的肿瘤代谢情况。主要研究终点为安全性，次要研究终点为总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）、主要病理学缓解（MRP）。
研究结果
2018年3月6日至2019年3月8日期间，本研究共对43例NSCLC患者进行筛查，最终纳入40例患者（图1）。在40例入组患者中，32例（80%）有吸烟史；33例（82.5%）病理类型为鳞状细胞癌。就分期而言，8例（20%）分期为IA和IB期，14例（30%）为IIA和IIB期，10例（25%）IIIA期，8例（20%）IIIB期（第八版TNM分期）。32例（80%）患者接受PD-L1表达水平检测，其中22例（55%）阳性。25例（62.5%）患者合并淋巴结受累，37例（92.5%)患者在2周期信迪利单抗新辅助治疗后接受手术治疗，其中36例达到R0切除，1例R2切除。就术后辅助治疗而言，15例（40.5%）患者在术后接受信迪利单抗单药治疗，10例（27.0%）接受信迪利单抗联合化疗治疗，5例（10.8%）接受化疗或放化疗治疗。辅助治疗的中位持续时间为3.02个月。
图1 临床试验设计流程图
在本研究中，分别在32例和21例患者中观察到不良事件(AEs)和新辅助治疗相关AEs(TRAEs)。其中，14例患者在术后出现了22件并发症。自本研究首次报道以来，在后续3年的随访中并未观察到新的AEs和TRAEs。2例患者在术后短时间内死于严重的AEs：1例患者在术后第8天死于意识障碍，另1例患者术后死于免疫相关性肺炎。在3年的随访中，共有8例患者出现复发（22.2%）：1例局部复发，3例肺转移，3例脑转移，1例骨转移。在上述8例患者中，1例（12.5%）在术后第一年内复发，6例（75.0%）在术后第二年内复发（图2）。
图2 36例R0切除NSCLC患者的随访、复发、手术方式及辅助治疗情况
本研究的平均随访时间为37.8个月（范围1.73-46.5个月），36例接受R0切除的患者被纳入OS和DFS分析。在为期3年的随访中，共有4例患者死亡，6例患者复发。在36例患者中，3年OS率和DFS率分别为88.5%和75.0%(图3A)。在22例PD-L1阳性(TPS≥1%)患者中，1例患者死亡，3例患者复发。3年OS率和DFS率分别为95.5%和81.8%(图3B)。在所有40例患者中，中位EFS为44.4个月，3年EFS率为70.0%(图3C)。在PD-L1阳性队列中，3年EFS率为81.8%(图3D)。
图3 OS、DFS和EFS结果
就预测性生物标志物而言，研究结果显示，相比于PD-L1<1%患者，PD-L1≥1%患者的DFS和EFS结果更好(HR= 0.275，95% CI, 0.078-0.976; P= 0.0325; 图4A)。当以PD-L1表达水平10%和50%作为cutoff值时，两组患者的DFS和EFS并无统计学差异，但高PD-L1表达患者仍有不同程度获益趋势（图4B-C）。相比于TMB<10 mut/Mb患者，TMB≥10 mut/Mb患者的DFS和EFS结果更优(DFS, HR= 0.164，95% CI, 0.019-1.414;P= 0.0612; 图5A; EFS, HR= 0.129，95% CI, 0.016-1.052; P= 0.0242; 图5D)。
图4 不同PD-L1表达水平亚组患者DFS结果
MPR/非MPR和pCR（病理学完全缓解）/非pCR组患者在DFS和EFS方面并无显著统计学差异。然而，MPR组患者3年DFS率和EFS率明显高于非MPR组(DFS, HR= 0.350, 95%CI，0.074-1.652；P= 0.1656；图5B；EFS, HR= 0.368, 95%CI，0.078-1.735；P= 0.1880；图5E)。pCR组患者在DFS和EFS方面同样显示出相似趋势(DFS, HR= 0.499, 95%CI，0.062-3.991；P= 0.5041；图5C；EFS, HR= 0.514, 95%CI，0.064-4.119；P=0.5238；图5F)。不同组织学类型和分期患者在DFS和EFS方面同样没有显著差异。
图5 高/低TMB、MPR/非MPR、pCR/非pCR亚组患者的3年DFS和EFS结果
就8例IIIB期NSCLC患者而言，在3年的随访中，共有2例患者出现复发（25.0%），其中局部复发1例，脑转移1例。在这2例患者中，1例（50.0%）在术后第一年内复发，另1例（50.0%）在术后第二年内复发。3年OS率和DFS率分别为87.5%和62.5%。
倾向评分匹配(PSM)结果显示，相比于新辅助化疗序贯手术（NC组）和手术组（US组），新辅助免疫治疗（NI组）组患者预后更优(图6A，OS：NI组vs US组，P= 0.0081；NI组vs NC组，P= 0.0098)。尽管NI组患者的DFS率高于其他两组，但并未达到显著统计学差异(图6B，DFS：NI组vs US组，P= 0.12；NI组vs NC组，P= 0.13)。
图6 NI组、NC组和US组患者的OS和DFS结果
研究结论
本研究是第一个报道抗PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助免疫治疗对于NSCLC预后影响的临床研究。3年随访结果显示，信迪利单抗新辅助免疫治疗对于PD-L1表达阳性、高TMB NSCLC患者有良好的临床结果。
Zhang F, Guo W, Zhou B, Wang S, Li N, Qiu B, Lv F, Zhao L, Li J, Shao K, Xue Q, Gao S, He J, Research article: Three-year Follow-up of Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/ j.jtho.2022.04.012.
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