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【2022 ESMO BC】殷咏梅教授：新药物，新希望——HER3-DXd初露头角，期待更多数据公布

2022年05月17日

来源：肿瘤资讯

HER3-DXd是一种新型的HER3靶向ADC药物，既往在乳腺癌相关研究中显示了较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。2022年ESMO BC大会上，HER3-DXd相关研究陆续发表。本期特邀江苏省人民医院殷咏梅教授对相关研究进行了总结和点评。

殷咏梅

教授、主任医师、博导

南京医科大学第一附属医院教授、主任医师、博士研究生导师

江苏省妇幼保健院（江苏省人民医院妇幼分院）副院长

中国临床肿瘤学会副理事长

北京希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会候任主任委员

LBA3——SOLTI TOT-HER3机会窗试验：Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治疗早期HR+/HER2-乳腺癌的最终结果

研究背景：

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC药物，其抗体部分为Patritumab，是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd的载药部分同T-DXd，Dato-DXd一致，为Patritumab与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过共价连接所形成。

HER3-DXd在经过大量预处理的不同HER3蛋白表达水平的转移性乳腺癌患者中显示了较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

SOLTI TOT-HER3研究（NCT04610528）之前在SABCS大会上报道了HER3-DXd在前30例患者中的生物学和临床活性。在此，我们介绍了初始研究队列中所有患者的疗效和安全性结果。

研究方法：

该多中心的术前机会窗试验纳入了未经治疗的HR+/HER2-可手术（≥1cm）乳腺癌患者。根据治疗前（pre-）ERBB3 mRNA水平对患者进行分类，并给予单剂量HER3-DXd（6.4 mg/kg）治疗。主要终点是评估用药前后（第1周期第21天，C1D21）样本之间的CelTIL评分差异（CelTIL评分的变化与临床、蛋白质组和基因组变量相关）。不良事件（AEs）按CTCAE v5.0分级。

次要研究终点包括：C1D21时临床评估的客观缓解率（ORR）；根据基线ERBB3 mRNA和HER3 IHC基础蛋白表达水平改变的CelTIL评分；67基因在基线和治疗后肿瘤样本间的差异表达和Ki67的变化；安全性和耐受性。

研究结果：

总体来看，在入组的78例患者中，77例达到了可评估主要终点。

基线特征：患者平均年龄53岁，中位肿瘤大小为21mm；cN0 71%；平均Ki67水平为27%。

根据治疗前的ERBB3 mRNA水平，将肿瘤分为高（n=21）、中（n=21）、低（n=21）和超低（n=14）四组。所有患者的PAM50亚型均被鉴定：Luminal（Lum）A型占52%，LuminalB型占41%，HER2过表达占3%，Basal-like占4%。

研究中患者的ORR为45%。CelTIL在C1D21时显著升高（平均差异+6.8，p＜0.001），但这种增加趋势仅在有缓解的患者（p＜0.001）中观察到，在病情稳定的患者（p=0.135）中没有看到。

非Luminal亚型和高复发风险评分与CelTIL的高反应相关。治疗前ERBB3 mRNA水平与CelTIL的变化或临床应答无关，治疗后配对Ki67显著降低（p＜0.001），而ERBB3 mRNA未出现显著降低（p=0.13）。在C1D21时，患者免疫基因被诱导，增殖基因被抑制（假发现率=5%）。CelTIL评分独立于基线ERBB3 mRNA和HER3免疫组水平。

在安全性方面，74例（95%）患者报告了任何级别的AEs。最常见的3-4级AEs为：中性粒细胞减少（n=6）、ALT升高（n=2）和腹泻（n=1）。

研究结论：

在未经治疗的早期HR+/HER2-乳腺癌患者中，单剂量HER3-DXd的治疗会导致临床有意义的反应，在不同基线水平的ERBB3 mRNA中增加免疫浸润和抑制增殖。安全性与先前报道一致。

204-Tip：HER3-DXd在转移性乳腺癌患者中的II期研究

研究背景：

HER3是HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员，其在包括乳腺癌在内的许多实体肿瘤中过表达，这种过表达与存活率下降相关。HER3缺乏内在激酶活性，与其他RTK（尤其是HER2）形成异二聚体，在随后的下游信号通路促进肿瘤的发生和转移。

HER3-DXd是一种药物抗体偶联物，一项关于HER3-Dxd的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，无论HER3高/低表达与否，在经过大量预处理的HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（MBC）患者中都具有安全性和初步临床活性。这项Ⅱ期研究检测了5.6 mg/kg HER3-DXd IV q3w对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，以确定可能获得最大受益的患者亚型（NCT04699630）。

研究设计：

该研究将纳入120例晚期或局部进展的HER2-乳腺癌患者，并将其分为两部分（A、B）。入组患者年龄≥18岁，且根据RECIST v1.1标准有可测量的肿瘤，ECOG PS为0-1。三阴性乳腺癌患者允许接受1-3线化疗。激素受体阳性（HR+）患者既往必须接受过内分泌治疗（ET）+CDK4/6抑制剂，对既往ET药物没有限制；且所有患者只允许既往0-2线化疗。若患者既往使用过抗HER3靶向药物治疗，则被排除。

主要目标是评估客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存期（PFS）。次要目标包括：HER3-DXd在MBC患者中的安全性和耐受性；MBC患者的反应持续时间（DoR）和PFS。

每6周进行一次CT扫描，持续6个月，之后每9周进行一次。A部分将招募60名患者，他们将在治疗前进行病理学检查，以确定特异性生物标志物表达（ER/PR/HER2/HER3）在24周后是否显示更好的初步疗效（相关血液和治疗时活检是必须的）

B部分将纳入60名患者（最多3个亚组的20名患者），根据A部分的生物标志物表达模式和初步疗效结果进行定义。来自A和B部分相同生物标志物亚组的患者将被合并用于最终疗效分析。

专家点评

HER蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员：EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。HER3是HER蛋白家族重要的一员，由于其胞内结构域缺乏酪氨酸激酶活性，因此一直以来没有引起人们的重视。随着近年来我们对其认识的深入，一些靶向药物也得以开发，且这些药物相关的临床试验也在陆续开展。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-小V