2022年4月26日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，中国自主研发的第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼片一项新适应症申请拟纳入突破性治疗品种，拟用于存在表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入突变、且含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
根据CDE公示，目前，对于EGFR 20外显子插入突变、且含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC尚属于严重危及生命的情形，而无有效药物获批。研究显示，伏美替尼与历史数据相比，其疗效明显优于化疗，具有一定优势。（公示截止日期为2022年5月6日。）
2021年11月30日，伏美替尼一线治疗EGFR 19外显子缺失（19Del）或21外显子（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者已获CDE突破性疗法认定。
2022年4月初结束的欧洲肺癌大会（ELCC）公布了FURLONG研究的结果，该研究是一项随机、双盲、对照的全国多中心的注册Ⅲ期临床研究，对比了伏美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变（19Del或21L858R突变）局部晚期或转移性NSCLC患者疗效与安全性。结果显示，相比吉非替尼，伏美替尼显著延长了中位无进展生存期（PFS）（20.8个月vs 11.1个月），疾病进展或死亡风险降幅达56%（HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，p<0.0001）。这是在注册临床研究中主要终点PFS数值超过20个月的首个三代EGFR-TKI类药物。
FAVOR研究 数据惊艳
EGFR 19Del、21L858R 突变最为常见，又称“经典突变”，其它突变通常被定义为“少见突变”或“非经典突变”，如EGFR 20外显子插入（EGFR Ex20ins）突变等，约占EGFR总体突变10%左右。
目前，发表的多项中国回顾性研究提示，对于EGFR Ex20ins 晚期NSCLC人群，一线化疗的客观缓解率（ORR）为19.0%~41.6%，中位PFS仅为3.0~7.6个月[1~4]。
在2021年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，伏美替尼治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC的Ⅰb期临床研究（FAVOUR） 公布了一线治疗队列的初步结果[1]。
FAVOUR 研究设计[5]
该结果显示，接受240mg/d伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度51.8%，疾病控制率100%；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%[5]。
FAVOUR研究疗效结果：所有患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小[5]
在安全性方面，9例入组患者出现治疗相关不良反应，最常见的治疗相关的不良反应为腹泻; 1例因为腹泻中断治疗6天，随后继续240mg/d伏美替尼治疗；尚未观察到≥3级不良反应[5]。
虽然FAVOUR研究的样本量较小，但240mg伏美替尼治疗组，中位药物暴露时间4.1个月（2.7~5.4个月），未出现≥3级不良反应。总体提示，伏美替尼是一个安全性优异的三代EGFR-TKI。
结构创新 安全耐受
在伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究中，20mg~240mg计量范围内，均未观察到剂量限制性毒性（DLT），亦未达到最大耐受剂量（MTD）。
伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究[1]
伏美替尼具有较宽的安全剂量窗口，这与其创新的药物结构密不可分。
伏美替尼的结构较进口三代EGFR-TKI药物奥希替尼进行了进一步创新。伏美替尼引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，该结构具有较强疏水性，在EGFR ATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可提高药物本身的活性。
另外，伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）不仅均有较高抗肿瘤活性，且可“入脑”，此外，两者针对各类EGFR突变的抑制作用均具有高度选择性。比如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR（EGFR WT）的IC50分别是抑制Ex20ins EGFR的10倍和13倍。无论是针对EGFR敏感突变，还是EGFR T790M突变或Ex20ins突变NSCLC，该种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性。
伏美替尼及其代谢产物对于各类EGFR突变抑制作用具有高度选择性
FURLONG, FAVOR 和FORWARD
除了FURLONG和FAVOR研究之外，国内Ⅲ期注册临床研究——FORWARD已于2021年4月27日启动。
FORWARD是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，拟纳入接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，比较伏美替尼与安慰剂辅助治疗3年的疗效和安全性。该研究由广州医科大学附属第一医院何建行院长牵头开展，全国约55家临床研究中心参与。
伏美替尼用于晚期NSCLC的疗效和安全性数据结果不仅不亚于进口的同类药物，且一线治疗研究数据还略胜一筹。但不可否认的是，作为第三个在国内获批上市、第二个中国原研的三代EGFR-TKI类药物，无论是在临床研究还是临床实践中，伏美替尼目前还是一个快速“跟随者”。
不可忽视的是，无论是伏美替尼获批二线治疗局部晚期或转移性NSCLC适应症所基于的Ⅱb期注册临床研究，还是FURLONG和FORWARD这两个Ⅲ期注册临床研究，其研究设计与进口药物奥希替尼的AURA、FLAURA和ADAURA研究基本相仿；且奥希替尼一线治疗以及用于Ⅰb~Ⅲa期患者术后辅助治疗适应症在国内皆已获批。因此，基于FORWARD或FURLONG研究结果，伏美替尼斩获一线或辅助治疗适应症，且凭借优异数据成为Best-in-Class。 虽然，伏美替尼尚未超越进口药，而成为EGFR突变晚期NSCLC适应症开发的“领跑者”，但其有望改变EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC治疗现状。如果伏美替尼治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC适应症获得CDE突破性疗法认定，伏美替尼将是获此“殊荣”的首个三代EGFR-TKI。毫无疑问，这将是中国原研三代EGFR-TKI类药物的一个历史性突破，中国原研创新药将有望在EGFR突变晚期NSCLC治疗领域首次超越进口药。
排版编辑：DD
[1] Shi J, Chin J Cancer Res. 2017 Dec;29（6）:543-552
[2] Guangjian Yang, et al.Lung Cancer. 2020 Jul;145:186-194
[3] Yue Wang,et al.Ann Transl Med 2020 Oct;8（20）:1297
[4] Chun-Wei Xu,et al.Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct;9（5）:1853-1861
[5] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions （20ins）; 2021 ESMO, Abstract 1325
[6] Yuankai Shi, et al. J Thorac Oncol . 2020 Jun;15（6）:1015-1026.
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