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如何更客观地比较非头对头研究的药物？这个指标很重要

2022年05月12日

来源：肿瘤资讯

肿瘤新药研究火热，新进展层出不穷，但由于常常缺乏头对头比较，我们往往通过间接比较设计相近的研究来「大概判断」不同治疗方案的优劣。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）可以直观地用时间参数体现患者的生存获益程度，是常用的临床评价指标。

那么问题来了，如果 A / B 两种治疗方案，临床研究中的 A 方案已经获得了明确的终点指标而临床研究中 B 方案的 PFS 尚未达到，那么在这种数据尚未成熟的情况下除了比较 PFS / OS，还有什么指标可以帮助我们更客观地评价两种药物疗效？

当中位值（PFS / OS）尚未成熟无法进行比较时，风险比（HR）则可以为我们提供另一个比较的维度

各个临床研究开展情境各不相同，有点类似于在冰雪越野赛中，当比赛尚未结束时，虽然无法判断谁最后跑得更远或坚持得更久（PFS / OS 时间越长获益越高），但可以在比赛中随时判断谁的食物消耗速度更慢（HR 越低获益越高）。

先来看一个乳腺癌领域的例子

对比 T-DXd 和标准二线治疗恩美曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌疗效的 DESTINY-Breast03 研究^[1]公布了爆炸性结果。两组中位 PFS 分别是 NR vs 6.8 个月（HR 0.28）。尽管 T-DXd 的中位 PFS 尚不可知，但凭借超低的 HR 值已经斩获欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌指南、NCCN 乳腺癌指南和第 6 版晚期乳腺癌国际共识指南 3 大指南一致推荐，一跃成为 HER2 阳性晚期乳腺癌优选二线治疗。

类似的情况也可以在以有「钻石突变」之称的 ALK 融合非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中看到。

几种已获批或在审评审批中的 ALK TKI 药物之间并未进行过头对头直接比较，哪种药物一线疗效更佳是临床关注的问题。

ALEX 研究^[2,3]显示二代 TKI 阿来替尼和克唑替尼一线治疗 ALK 重排晚期 NSCLC 患者的盲审独立评估委员会（BICR）评估中位 PFS 分别是 25.7 个月 vs 10.4 个月，而 CROWN 研究^[4]显示三代 TKI 洛拉替尼和克唑替尼一线治疗的中位 PFS 分别是未达到（NR）vs 9.3 个月。在其中一种治疗方案的中位值还没有达到的前提下，HR 值就成为一个相对更可参考的疗效评价指标。

图1. 两种治疗方案的中位 PFS 比较

为什么说风险比（HR）可以很好地解决不同药物间不同研究设计下疗效对比的问题呢？

其一，HR 值是指治疗组和对照组疾病进展或死亡等事件发生几率的比值，代表了和对照组相比的相对获益^[5]。

其二，HR 值主要通过 Cox 比例风险回归模型分析得出，提供了研究期间试验组和对照组之间风险率比值的估计值，其中风险率指的是研究中各组在短时间间隔内发生终点事件的患者比例。

为了更好地理解，我们来类比一下

A 和 B 两个人参加冰雪越野赛，出发的时候食物装备相同，但是 A 缺乏规划，消耗食物快，很快就没有补给了，可能没有到终点就退出了，而 B 能良好规划能量分配，消耗食物慢，最终在越野赛中坚持的距离更长。

相应的，一名晚期 ALK+ NSCLC 患者，「食物消耗」速度会明显加快，因此生命长度明显更短，如果治疗措施有效，则必然可以减慢「食物消耗」速度。

在随机对照研究中，如果试验药物比对照药物更有效，那么试验组的患者 HR 值要比对照组低，即进展/死亡速度更慢，也就是试验药物更能显著降低事件（进展/死亡）发生风险。

图2. HR 值类比示意

HR 值即某时刻存活的人在该时刻的终点事件发生率。

HR 值 > 1，则干预是事件发生的促进因素；

HR 值 < 1，则干预是事件发生的阻碍因素；

HR 值 = 1，干预无影响。

HR 值越小，则干预因素起到的作用越大，阻碍某事件（进展/死亡）发生的概率越高。

因此，HR 值的可参考价值在于：

适合间接比较：

PFS 和 OS 都只能跟同类型研究进行比较。而 HR 值通过多变量 Cox 比例风险回归模型调整去除混杂因素的影响，适合进行组间接对比，可跨研究甚至跨病种进行比较。

全面准确：

PFS 和 OS 都是生存曲线上的一个点，而 HR 值纳入了时间，是一个持续性时间下的结果，总结了整个研究期间的治疗效果，反映治疗过程中任何时间点的相对风险，因此全面和准确^[5,6]。

简言之，HR 值总结了 RCT 整个持续时间内的治疗效果，涵盖了整个 KM 生存曲线中的所有信息，提供了治疗组之间相对疗效的估计值。

综合以上分析，HR 值统计学概念的引入很好地解决了不同药物间接疗效对比的问题。

用 HR 值比比看，不同药物的疗效哪一种更优？

让我们再使用 HR 值来对比一下不同 ALK TKI 的疗效吧

ALEX 研究与 CROWN 研究都是全球多中心的大型三期临床研究。在 ALEX 研究中，阿来替尼对比克唑替尼的 BICR 评估 PFS HR 为 0.50，表明在整个试验过程中，相较于克唑替尼，阿来替尼可以使疾病进展或死亡风险降低 50%。而洛拉替尼对比克唑替尼的 PFS HR 低至 0.27，表明治疗全程洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著降低了 73%，获益更为突出^[1-3,7-10]（表 1）。

表1. ALK TKI 一线治疗 Ⅲ 期研究 PFS 结局

参考文献

[1]. Peters S, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.

[2]. Camidge DR, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019;14(7):1233-1243.

[3]. Shaw AT, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.

[4]. Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer: Results of the Randomized, Phase 3 Study DESTINY-BREAST03. ESMO 2021 LBA1.

[5]. 安胜利, 姜立. 正确理解临床试验中的风险比. 循证医学. 2010;10(3):186-187.

[6]. Barraclough H, et al. Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios. J Thorac Oncol. 2011;6(6):978-982.

[7]. Nakagawa K, et al. Final progression-free survival results from the J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2020;139:195-199.

[8]. Camidge DR, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.

[9]. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.

[10]. Horn L, et al. Ensartinib vs Crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: A randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

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责任编辑：Moon
排版编辑：YJK