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JTO：PD-L1拷贝数可作为NSCLC免疫治疗疗效评估的预测性生物标志物

2022年05月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的异军突起，极大改善了包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多个晚期实体瘤一线治疗现状，并且有望在新辅助/辅助治疗阶段发挥更重要作用。然而，仅有少部分患者对免疫治疗有效，如何识别有效的免疫治疗预测性生物标志物对于筛选免疫治疗适宜人群，同时避免免疫治疗带来的额外毒副反应至关重要。本文就目前免疫治疗疗效预测性生物标志物进行详细分析，相关结果发表在近期Journal of Thoracic Oncology。

随着免疫治疗的兴起，以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）可以显著改善驱动基因阴性晚期NSCLC患者的临床预后，免疫治疗单药或联合化疗已经成功获批一线治疗适应症，并且在辅助和新辅助阶段同样取得了显著临床疗效。然而，仅有少部分NSCLC患者能从抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，多数NSCLC患者对免疫治疗并无应答。目前，免疫治疗疗效的预测性生物标志物主要是基于肿瘤细胞的PD-L1表达。考虑到多数患者对免疫治疗无应答以及诱发免疫相关不良事件的可能，抗PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗最好能限定于最有可能从免疫治疗获益的患者，临床亟需有效的生物标志物来预测免疫治疗疗效。

通过免疫组化(IHC)方法检测肿瘤细胞PD-L1表达水平是唯一被批准的NSCLC免疫治疗预测性生物标志物，肿瘤中较高的PD-L1表达水平与增加的客观缓解率（ORR）密切相关。然而，PD-L1 IHC检测方法受到多种因素的影响，包括活检标本位置和质量、用于检测的抗体和定量方法等。此外，在PD-L1表达水平≥50%的转移性NSCLC患者中，只有不足一半患者对帕博利珠单抗治疗有反应。如果缺乏细胞毒性T淋巴细胞，PD-L1高表达肿瘤仍可能对抗PD-1/PD-L1治疗没有应答。

由于PD-L1 IHC表达水平检测存在局限性，研究者进行了一系列工作来识别能够预测抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效的生物标志物。高肿瘤突变负荷(TMB)增加了肿瘤的抗原性，并且与PD-L1表达水平无关，高TMB通常提示抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效增加。在接受纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的NSCLC患者中，TMB被证实是抗肿瘤疗效预测因子，不论PD-L1表达水平如何。与肿瘤免疫微环境(TIME)相关的生物标志物也被认为是预测抗PD-1/PD-L1治疗反应的重要因素，这些指标包括基于肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞丰度和T细胞活化表达谱的生物标志物。

此外，PD-L1拷贝数改变也可以用来预测对免疫治疗的反应。然而，目前针对PD-L1拷贝数的研究相对有限。PD-L1由位于染色体9p24.1条带上的PD-L1基因(CD274；OMIM605402)编码。基因组中该位点的拷贝数增加可导致PD-L1、PD-L2基因和JAK2的扩增，以及JAK-STAT通路的激活。在霍奇金淋巴瘤中，PD-L1拷贝数增加更多见于晚期疾病患者，并与更差的疾病预后相关。目前研究显示，同时具备PD-L1拷贝数增加和高PD-L1表达的霍奇金淋巴瘤患者在接受免疫治疗时具有优越的无进展生存期（PFS）。在NSCLC中，PD-L1拷贝数增加与吸烟密切相关，而在EGFR或ALK阳性肿瘤中未观察到PD-L1的扩增。对于手术切除的NSCLC患者，PD-L1扩增与较差的预后密切相关。PD-L1拷贝数变化与TMB无关，在包括NSCLC在内的多个实体肿瘤中，PD-L1拷贝数的增加与PD-L1蛋白的阳性相关。

在近期Journal of Thoracic Oncology杂志中，Bozinovski等学者研究了通过逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)测量的改变，作为一种可能的生物标志物，可以用来补充PD-L1 IHC染色作为免疫治疗疗效的预测因子。在研究中，利用肿瘤和正常邻近肺实质组织的手术样本，采用RT-qPCR检测PD-L1基因拷贝数和mRNA的表达。炎症介质（干扰素-γ、IL-6、IL-1、基质金属蛋白酶-9）和免疫抑制介质（IL-10、TGF-β）的表达水平被用作免疫冷肿瘤微环境的替代标记物。研究发现，PD-L1拷贝数的丢失与炎症介质的表达减少密切相关，但目前尚无临床疗效或生存预后的数据报道。综合上述研究结果，低PD-L1拷贝数可以进一步发展为低炎症TIME的生物标志物，并且提示对抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效不佳。

截至目前为止，有一项发表的研究评估了PD-L1拷贝数与免疫治疗应答之间的关系。Inoue等学者通过荧光原位杂交技术评估了200例接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者的PD-L1拷贝数。在该研究中，在PD-L1二聚体和多聚体患者之间观察到非常相似的PFS和总生存期（OS）结果。PD-L1扩增与纳武利尤单抗应答相关，客观缓解率（ORR）为80%，而PD-L1多聚体或二聚体患者的ORR仅为18%，尽管PD-L1扩增组患者数目相对较少(n= 5)。这也为使用PD-L1拷贝数作为免疫治疗选择的现实生物标志物提出了挑战，主要原因在于只有较少的NSCLC患者表现为PDL1拷贝数增加。在手术切除的NSCLC患者中，只有2%-3%患者被检测到合并PD-L1扩增，13%合并PD-L1多聚体，而PD-L1拷贝数丢失在NSCLC中更为常见。在Bozinovski的研究中，17%的NSCLC被发现合并PD-L1拷贝数丢失，7%患者合并拷贝数增加。如果将PD-L1拷贝数改变作为预测生物标志物，仅能为四分之一的患者提供可操作数据。

Bozinofscy还评估了支气管镜活检组织中PD-L1拷贝数的变化，并使用RT-qPCR比较了来自同一患者原发肿瘤和转移淋巴结组织的多个样本中以及不同淋巴结之间的PD-L1拷贝数和PD-L1 mRNA表达的变化。研究发现，通过IHC检测的PD-L1肿瘤比例评分与PD-L1 mRNA表达密切相关。此外，研究还发现，相比于PD-L1 mRNA表达，在多个活检位点的PD-L1拷贝数异质性更小，提示PD-L1拷贝数可能是比PD-L1 IHC检测或PD-L1 mRNA表达更可靠的生物标志物。既往研究报道，RT-qPCR检测的PD-L1 mRNA与肿瘤组织中IHC染色相关，但正常组织可以表达PD-L1 mRNA，而IHC染色呈阳性。PD-L1拷贝数的改变已经被发现与肿瘤PD-L1表达水平相关。针对手术切除标本的研究显示，肿瘤内PD-L1拷贝数的瘤内变异小于PD-L1表达水平的变异。上述结果表明，与PD-L1 mRNA表达相比，PD-L1拷贝数可能是一个更好、更符合PD-L1蛋白表达的辅助生物标志物。

与PD-L1蛋白水平相比，PD-L1拷贝数变异作为一种更实用的独立生物标志物可能具有优势。对于接受化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者，基因检测和PD-L1表达水平评估至关重要，而这些患者多数是通过细针活检获得组织。目前研究表明，PD-L1 IHC的表达可以从细针穿刺标本或细胞学标本的小活检样本中获得，但在多数情况下，由于缺乏足够的组织标本，无法完成基因检测和PD-L1表达水平检测。使用RT-qPCR或二代测序(NGS)评估PD-L1拷贝数的基因肿瘤图谱可以同时对小活检标本进行基因检测。

使用NGS可检测到一定拷贝数以上的PD-L1扩增，通过NGS对多个实体恶性肿瘤进行的大型研究显示，不同肿瘤中的PD-L1拷贝数差异显著。然而，PD-L1扩增只能在不到1%的实体肿瘤中检测到。使用NGS可能难以检测PD-L1多聚体，而临床中更多采用PD-L1拷贝数≥6来定义PD-L1扩增。考虑到NGS的成本效益和面临挑战，RT-qPCR检测是一种更实用、更简单且成本更低的检测方法，并且能比NGS更有效地获取PD-L1拷贝数信息。

综合现有数据，检测PD-L1拷贝数改变可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。PD-L1拷贝数比PD-L1 IHC或PD-L1 mRNA表达具有更一致的肿瘤内检测优势，可以在穿刺活检的小样本中准确测量。在PD-L1拷贝数改变被证实可以作为PD-L1 IHC检测的辅助手段之前，需要更多的研究和临床数据支持。预测抗PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗疗效的理想生物标志物是评估肿瘤细胞的PD-L1表达水平，并检测肿瘤浸润淋巴细胞的存在和激活。在此之前，通过IHC染色检测肿瘤细胞PD-L1蛋白表达仍然是预测抗PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗疗效的最佳生物标志物。

参考文献

1. Woodard GA, Cho C, Chen L. Could Programmed Death-Ligand 1 Copy Number Alterations be a Predictive Biomarker for Immunotherapy Response? J Thorac Oncol. 2022 May;17(5):592-595. doi: 10.1016/j.jtho.2022.03.009.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年05月14日

崔刚

三河市医院 | 肿瘤内科

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2022年05月12日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

PD-L1拷贝数改变可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物

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谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤内科

肺癌疗效预测生物标志物。