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惠周光教授：站在双联肩上的三联疗法

2022年05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究显示，当放疗与免疫治疗联合应用时，可发挥明显的协同抗肿瘤作用，而抗血管生成药物与免疫治疗的联合应用，亦显示出协同效应。随着探索的不断深入，抗血管生成治疗联合放疗和免疫治疗的三联疗法逐渐成为人们的研究热点，其能否在放疗联合免疫治疗或抗血管生成治疗联合免疫治疗的基础上进一步增强抗肿瘤的协同效应？【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授对三联疗法的目前研究现状进行了全面介绍，并对其未来发展给予了深度剖析。

惠周光

主任医师、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院
协和特聘教授，放疗专业
首都十大杰出青年医生，国之名医青年新锐
中央保健会诊专家
特需医疗部主任，干部保健处副处长

CSCO肿瘤大数据专委会常委兼秘书长、肿瘤放疗专委会常委、非小细胞肺癌专委会委员

中国卫生信息学会健康医疗大数据肿瘤专业委员会副秘书长

中国抗癌协会第一届肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会副主任委员
主持“十三五”国家重点研发计划《恶性肿瘤临床大数据平台及生物样本库建设研究》项目

三联疗法，潜力初现

惠周光教授：目前，已有大量临床前研究显示，放疗联合免疫治疗具有协同增效作用，其机制研究亦较为透彻。例如，放疗中的立体定向放疗（SBRT）可通过杀死肿瘤导致肿瘤抗原释放，促进抗原呈递，激活T细胞；同时，放疗可逆转肿瘤在发生发展过程中的免疫抑制微环境，从而协同免疫治疗。反之，免疫治疗对放疗亦具有协助作用。放疗时，肿瘤细胞为了自我存活，可能会导致一系列免疫相关因子（例如，CTLA4、PD1/PDL1等）表达升高，此时，联合免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，可有效利用该机制杀伤肿瘤，发挥协同作用。临床上，放疗联合免疫无论在早期、局晚期还是晚期均进行了大量实践，但仍有部分患者疗效欠佳，治疗后出现耐药或复发转移。因此，如何进一步优化这一治疗策略，延缓耐药，成为临床的研究热点^[1]。

抗血管生成药物已有大量临床应用经验。从机制上来说，抗血管生成药物不仅对肿瘤具有直接杀伤作用，且对微环境有较好的调节作用。通过下调血管因子水平，使血管正常化，减轻缺氧，调节细胞周期，平衡肿瘤微环境，一定程度减少免疫抑制因子^[2]。安罗替尼作为一个多靶点、小分子抗血管生成药物，不仅可抑制血管生成，还可抑制肿瘤细胞增殖及迁移，是抗血管生成治疗中强效、单药有效且副作用低的药物^[3]。体外研究证实，安罗替尼联合放疗对肺癌细胞的抑制作用显著增强^[4]。

放疗、免疫和抗血管药物三联模式能否进一步提高治疗疗效呢？目前，相关证据非常有限。基于既往的研究提示，抗血管生成药物可分别提高这两类治疗模式的疗效，因此，三联疗法的应用探索逐渐成为大家关注的热点。

近期，我们团队的一项临床前研究，在小鼠移植瘤模型上，探索了放疗、免疫和抗血管生成治疗这一三联模式的疗效。结果显示，三联疗法比单一治疗或放疗联合免疫治疗有明显的抑制肿瘤生长作用，在放、免联合治疗的基础上加上抗血管生成药物安罗替尼在杀伤肿瘤中具有显著协同作用，且非简单的相加作用。进一步的机制研究显示，三联疗法可增加肿瘤浸润淋巴细胞，逆转放疗引发的免疫抑制效应。相比于放疗联合免疫治疗，加用安罗替尼可以增加CD8+ T细胞和M1细胞的浸润，减少MDSCs和M2细胞数目。此外，在细胞因子水平，相比于放疗联合免疫，接受三联疗法的小鼠体内IFN-γ和IL-18的水平明显升高，而IL-23、 IL-13、IL-1β、 IL-2、IL-6、IL-10和Arg-1因子水平显著降低；同时，接受三联疗法的小鼠肿瘤组织中NF-κB、MAPK和AKT通路显著下调。从上述结果可知，三联疗法可显著改善免疫微环境和细胞浸润，从而进一步提高抗肿瘤疗效^[5]。虽然，该研究是一项临床前研究，但为后续临床研究的开展提供了坚实的理论基础，可作为后续临床试验开展的重要参考依据。

疗效安全，双抓双硬

惠周光教授：目前，虽然临床前研究显示三联疗法具有良好的抗肿瘤活性，但从临床前研究到临床研究，再到临床应用，仍有很长一段路程。此外，虽然三联疗法可能带来了抗肿瘤疗效的增加，但随着治疗手段的叠加，安全性管理亦不容忽视。

三种疗法单独使用时，均有各自独特的不良反应。例如，抗血管生成治疗可能引发出血风险，对于肿瘤侵犯大血管的患者，要慎用抗血管生成治疗；胸部放疗，有可能引发放射性肺炎；而常见的免疫治疗相关不良反应（irAE）包括：皮肤毒性、胃肠毒性、肝脏毒性、肺毒性、内分泌毒性和类风湿性/骨骼肌毒性等。

从三种治疗手段的使用时长来看，放疗和抗血管生成治疗在临床上的使用已经积累了一定的临床经验。相对而言，免疫治疗尚需更多的关注。对于常见irAE的管理，主要是根据国际和国内相关指南进行指导。目前，国际上就免疫相关不良事件的管理出台了多部irAE临床实践指南，包括：《ESMO临床实践指南：免疫治疗毒性管理》、《SITC免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》、《ASCO管理指南：免疫检查点抑制剂治疗相关免疫不良事件》和《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》；国内也出台了《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，临床实践中可参考。

除此之外，未来临床采用三联疗法时，应注意规范的全程化管理。例如，在开始治疗前，要进行全面的基线评估；在治疗过程中，需要定期监测，尽早发现和处理治疗相关的不良反应，并及时给予分级和相应的处理，以使该种治疗方案发挥最大的积极治疗作用。

探索之路，虽长可期

惠周光教授：临床前研究提示，三联疗法具有很好的协同作用，在放疗联合免疫治疗基础上加用安罗替尼，有望进一步提高放疗联合免疫治疗的疗效。然而，临床前研究要走进临床实践仍面临许多亟待解决的问题。

首先，任何一个临床研究方案要走进临床，需要进行严格而规范的临床试验。根据目前的临床研究模式，包括毒性评价、有效性观察、随机分组有效性和安全性研究，以及获批上市后，在更大样本量人群中进行疗效和安全性评估等。

其次，关于三联疗法的最佳联合模式亦尚需探索。例如，放疗的总剂量和单次放疗剂量的设定；安罗替尼在免疫治疗和放疗多久后使用，抑或同时用药，安罗替尼最佳使用时长，单次用药剂量等问题。

再次，在综合治疗中，探索三联疗法的最佳适用人群。例如，是否可通过相关的生物标志物来帮助筛选能从三联疗法中获益最大的人群？

目前，已有部分相关的临床研究正在开展，例如，由中山大学肿瘤防治中心陈明教授牵头的一项Ⅲ期临床研究，在局部晚期/不可切除Ⅲ期NSCLC患者中评估PDL1单抗TQB2450联合或不联合安罗替尼作为同步/序贯放化疗后未进展的局部晚期NSCLC的巩固治疗，希望可以在疗效上超越PACIFIC的治疗模式。

当然，更多的Ⅱ期研究正在开展，例如，探索在立体定向放疗的基础上联合免疫治疗和抗血管生成药物对晚期肺癌的疗效及安全性。随着越来越多的临床研究的开展，放免联合抗血管生成这种三联疗法将会有更多的临床数据，其联合的方式、用药的剂量以及安全性等问题，将会得到一一解决，期待该种治疗模式早日进入临床，为广大患者带来生存获益。

参考文献

[1] W. Theelen, H. M. U. Peulen, F. Lalezari et al.“Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial,” JAMA Oncology, vol. 5, no. 9, pp. 1276–1282, 2019.

[2] R. P. Dings, M. Loren, H. Heun et al., “Scheduling of radiation with angiogenesis inhibitors anginex and avastin improves therapeutic outcome via vessel normalization,” Clinical Cancer Research, vol. 13, no. 11, pp. 3395–3402, 2007.

[3] Lin B, Song X, Yang D, et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1. Gene. 2018 May 15;654:77-86. doi: 10.1016/j.gene.2018.02.026. Epub 2018 Feb 14. Erratum in: Gene. 2020 Jan 10;723:144119. PMID: 29454091.

[4] Guo L, Zhang L, Guan Y, et al. In vitro studies of H520 cell cycle and apoptosis by anlotinib combined with radiotherapy. Thorac Cancer. 2021 Mar;12(5):593-602. doi: 10.1111/1759-7714.13780. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33438349; PMCID: PMC7919126.

[5] Meng Yuan, Yirui Zhai, et al., Anlotinib Enhances the Antitumor Activity of High-Dose Irradiation Combined with Anti-PD-L1 by Potentiating the Tumor Immune Microenvironment in Murine Lung Cancer. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2022, Article ID 5479491.

责任编辑：Nydia
排版编辑：YJK