LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂Selpercatinib辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期临床研究。该研究于近日在中国完成全球首例患者给药。在此，特邀该研究的中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授，以及礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人王莉博士，介绍RET融合阳性早期NSCLC辅助治疗现状，展望Selpercatinib为RET融合阳性NSCLC患者带来的治愈希望。
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
现任礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人，领导治疗领域医学团队、注册事务、临床项目管理、临床运营和医学科学等部门的20多个职能团队， 承担礼来自主研发及与合作伙伴共同研发的创新药在华的临床开发、注册和医学事务业务。
王莉博士积极致力于中国新药研发行业的发展，现任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）任R&D工作组联席主席和药物信息协会中国分会(DIA China)临床科学社团指导专家。
RET融合早期NSCLC的治疗——亟待治疗破局，打破复发魔咒
临床治疗需求巨大，创新药物Selpercatinib有望打破治疗困境
吴一龙教授：肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因，2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例[1]。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期（ⅠB-ⅢA）阶段[2]。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗，然后进行监测直至疾病进展或复发，但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病[3-5]。此外，目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者，而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见，早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求，需要寻求更有效的辅助治疗手段，以进一步延迟局部治疗（手术和/或放疗）后的疾病复发或进展。
RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是，此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明，无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局[6]。在晚期RET融合阳性NSCLC领域，高选择性RET抑制剂Selpercatinib已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究，比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择，实现长期无复发生存。
吴一龙教授：LIBRETTO-432（NCT04819100）[7,8]是一项评价在根治性治疗后使用Selpercatinib辅助治疗ⅠB-ⅢA期RET融合阳性NSCLC患者的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是研究者评估的无事件生存期（EFS）。与以往辅助靶向治疗相比，该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者，还纳入了根治性放疗后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用Selpercatinib的机会。研究主要的入排标准如下：
1.必须患有经组织学确诊的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC（第8版）。
2.肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）检测出的激活的RET融合基因。
3.既往必须曾接受针对ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗（手术或放射治疗）。
1.如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。
2.小细胞肺癌证据。
3.根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。
4.既往曾接受选择性RET抑制剂（例如，Selpercatinib或Pralsetinib）治疗。
值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的Ⅲ期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，其中包括中国22家中心，广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动，并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定，希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。目前，该研究在国内处于患者入组阶段，有符合研究要求的患者可以与研究中心或者申办方联系入组。
图片出处：2021 WCLC
从“跟随者”到“引领者”——中国研究者在全球研究中的角色变化
全面深度参与LIBRETTO-432，中国与全球同步启动研发
王莉博士：LIBRETTO-432是一项全球多中心Ⅲ期关键性注册研究，共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验，其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是，中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验，实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是，全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中，中国研究中心的参与数目，研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面，中国研究者的表现都令人称赞。
实际上，近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以Selpercatinib为例，该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物，主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果；随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的Ⅱ期研究；再到这次启动的Ⅲ期LIBRETTO-432研究，中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略，实现了中国与全球同步研发的格局，也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的，展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。
中国中心成功完成全球首例患者给药，LIBRETTO-432研究结果值得期待
王莉博士：RET融合作为一种新型基因改变发现于肺腺癌至今仅有10年[9]，以往的晚期治疗主要以化疗、多激酶抑制剂为主，Selpercatinib等高选择性RET抑制剂开启了新的治疗时代，或将使RET融合成为下一个“钻石突变”。LIBRETTO-432研究首次将RET抑制剂用于早期NSCLC患者的辅助治疗，如果这项研究能够顺利完成并达到主要终点，将为RET融合阳性NSCLC的早期患者带来更多治愈的希望。
正如大家所知道的，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率比较低，仅为1%~2%[10]。所以LIBRETTO-432研究全球启动后，研究入组陷入开局困境。中国虽然启动晚于全球半年，但在启动后仅1个月，就完成了全球首例患者给药，开启了研究的第一个里程碑。中国患者基数庞大，中国研究者具有世界级临床研究能力和高效协作的精神，这些都使得中国能在全球研究中扮演更重要的角色。
[1]Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8):1941-1953.
[2]Morgensztern D, Ng SH, Gao F, Govindan R. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J Thorac Oncol. 2010;5(1):29-33.
[3]van den Berg LL, Klinkenberg TJ, Groen HJM, Widder J. Patterns of Recurrence and Survival after Surgery or Stereotactic Radiotherapy for Early Stage NSCLC. J Thorac Oncol. 2015;10(5):826-831.
[4]Grass GD, Naghavi AO, Abuodeh YA, Perez BA, Dilling TJ. Analysis of Relapse Events After Definitive Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients. Clin Lung Cancer. 2019;20(1):e1-e7.
[5]Schneider BJ, Ismaila N, Aerts J, et al. Lung Cancer Surveillance After Definitive Curative-Intent Therapy: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(7):753-766.
[6]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.
[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04819100
[8]J. Goldman, B. Besse, Y.-L. Wu, et al.LIBRETTO-432: A placebo-controlled Phase 3 study of adjuvant selpercatinib in Stage IB-ⅢA RET fusion-positive NSCLC. WCLC 2021, Abstract P01.01
[9]Bronte G, Ulivi P, Verlicchi A, Cravero P, Delmonte A, Crinò L. Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects. Lung Cancer (Auckl). 2019;10:27-36. Published 2019 Mar 20.
[10]Ju YS et al. A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 2012 Mar;22(3):436-45
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