在肺癌的个体化精准治疗时代，治疗靶点的发现及药物的研发不断改变着肺癌患者的预后。近年来，以神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）为代表的罕见靶点及其靶向治疗药物进入临床，为NTRK基因融合阳性肺癌患者带来有效的治疗选择。
为了加强临床医生对这一靶点及其治疗认识，给予其临床应用更多的关注，4月29日，“精诊善治 融会贯通—— NTRK基因融合肺癌大咖汇”于线上成功举行，这也预示着NTRK基因融合肺癌精准治疗巡讲项目正式启动。会议在大会主席同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授的主持下，来自分子检测、病理、临床的多学科专家齐聚云端，针对肺癌NTRK融合基因的检测策略及相关治疗进展进行了深入探讨。
精准打击，TRK抑制剂为NTRK基因融合肺癌患者带来显著临床获益
复旦大学附属中山医院胡洁教授介绍，在非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因中，NTRK基因融合属于发生率较低的类型，最常见的为NTRK1基因融合，发生率不到1%。NTRK基因融合通常与其他驱动基因互相排斥，但在部分EGFR TKI耐药的患者，NTRK1基因融合可与EGFR突变共存，成为EGFR TKI耐药的机制之一。
事实上，NTRK基因融合最早发现于结肠癌，后来陆续在包括肺癌在内的多种实体瘤中发现了这一基因改变。对于针对这一靶点的治疗，借鉴了EGFR、ALK等靶点的治疗模式，对于发生在不同组织的实体瘤，可以应用NTRK抑制剂进行异病同治。
拉罗替尼是全球首个获批的特异性NTRK抑制剂，也是当前我国唯一经NMPA批准上市的NTRK抑制剂。拉罗替尼通过与细胞膜上的TRK受体结合，抑制TRK融合蛋白的致癌驱动功能，发挥抗肿瘤作用。与其它靶向TRK的多激酶抑制剂不同，拉罗替尼为TRK的高特异选择性抑制剂，相比起其他229种激酶，拉罗替尼对TRK激酶的选择性大于100倍。而Entrectinib和Repotrectinib会同时抑制ROS1、ALK、JAK2以及TRKA、TRKB和TRKC。
上述特点奠定了拉罗替尼用于包括肺癌在内的多种实体瘤的良好疗效与安全性，汇总拉罗替尼治疗NTRK基因融合肿瘤患者的注册临床研究数据（n=218），分析结果显示，拉罗替尼对任意类型的肿瘤均有效，83%的患者肿瘤退缩，ORR为75%，无论基线有无CNS转移均有获益，基线CNS转移的患者ORR为73%；36个月的DoR率、PFS率及OS率分别达到了54%、48%和77%（表1），同时拉罗替尼耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1-2级，只有2%的患者因TRAEs停用拉罗替尼，最常见的治疗中出现的神经系统AE为头晕。
表1 拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性实体瘤整体人群的DoR、PFS及OS
在肺癌方面，长期随访数据表明拉罗替尼治疗NSCLC患者（n=20）具有快速且持续的高客观缓解，能够延缓疾病进展，改善生存，且安全性可控。在15例可评估患者中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为87%，而8例基线有CNS转移患者的ORR为88%；12个月的DoR率、PFS率及OS率分别为81%、65%和86%（表2）。
表2 拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性肺癌患者的DoR、PFS及OS
基于当前的数据，包括2022年NCCN指南、CSCO指南在内的国内外指南均将拉罗替尼作为一线治疗推荐，用于NTRK基因融合阳性NSCLC。
在讨论环节，针对上述研究数据及NTRK抑制剂的临床应用，专家们都发表了自己的观点。
四川大学华西医院刘咏梅教授认为，拉罗替尼针对NTRK基因融合阳性患者的疗效数据是比较惊艳的。对于拉罗替尼的临床应用，需要基于多种因素综合考虑，现有指南推荐其中的因素之一，对于对靶向治疗需求较高的患者，将拉罗替尼作为一线选择是可行的。对于进一步的研究探索方向，鉴于NTRK基因融合是低频变异，她认为应联合全国多中心共同开展一项真实世界研究，收集NTRK基因融合阳性肺癌患者接受拉罗替尼治疗的疗效数据及总结患者融合基因的特点，非常有必要。
中山大学肿瘤防治中心方文峰教授则指出，从数据上看，拉罗替尼治疗无论从ORR、中期PFS，还是长期OS均是足够亮眼。基于此，在临床实践中，对于NTRK基因融合阳性肺癌患者，将NTRK抑制剂作为首选，应该没有争论。中国医学科学院肿瘤医院段建春教授也认同这一点，在不考虑经济因素的情况下，针对NTRK基因融合阳性患者，肯定是“有靶打靶”。因为从上述临床数据看，拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性肺癌患者的疗效远超过一线标准化疗方案可能带来的获益。
同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授对研究数据进一步进行深入分析，他指出，从胡洁教授的报告中，让大家看到了拉罗替尼很多的优点，个人认为其最大的优点在于其CR率达到了20%，众所周知，在靶向治疗领域，CR率20%是非常少见的。同时，拉罗替尼治疗的中位PFS达到与三代EGR TKI相似的水平；此外，对于基线存在脑转移的患者，拉罗替尼治疗患者仍具有较好的ORR，这些都是拉罗替尼治疗的优点。因此，个人认为，对于NTRK基因融合阳性的肺癌患者，可以考虑做为一线治疗选择。
对于未来的研究方向，任胜祥教授认为，虽然这一药物已上市，但总的来说，当前应用的患者例数仍较少，临床需要更多的数据支持。在真实世界研究中，需要对以下几点问题进行进一步验证：第一，脑转移患者的疗效；第二，免疫组化阳性，其他检测方法结果阴性时，进行拉罗替尼治疗的疗效数据如何？另外，拉罗替尼耐药后的治疗也是需要临床思考的方面。
吉林大学第一医院崔久嵬教授也认为，目前对于拉罗替尼上市批准为有条件性批准，未来可以汇总更多的真实世界研究数据以回答更多的临床问题。
合理应用不同检测手段，优选患者人群，不断优化肺癌NTRK基因融合检测策略
精准治疗，诊断先行。在本次会议中，北京大学肿瘤医院林冬梅教授对肺癌NTRK基因融合的检测策略进行了分享。
林冬梅教授介绍，尽管很罕见，但NTRK基因融合发生在各种儿童和成人肿瘤中，但在这两类人群的不同病理亚型肿瘤中，NTRK基因融合的阳性率具有较大差异。在儿童患者中，NTRK基因融合阳性率最高的肿瘤为婴儿型纤维肉瘤，而在成人，分泌性乳腺癌及唾液腺分泌癌是NTRK基因融合阳性两大最常见的肿瘤。
尽管拉罗替尼已在中国上市，但因为这一药物即使是在全球使用的时间不长，且NTRK基因融合属于低频基因，有研究显示，无论是在中国还是全球，NTRK基因融合的检测率仍非常低，在我国的检测率仅约1%。林冬梅教授认为，目前临床已有针对NTRK基因融合的特异性药物，尽管这一基因改变低频，但NTRK基因融合检测对于识别NTRK基因融合患者至关重要，其检测值得临床医生关注，做到应检尽检。
NGS、PCR、FISH以及免疫组化均可用于识别NTRK基因融合，但4种方法各有千秋，各有优劣（表3）。既往较多的研究数据证实，基于RNA的NGS和多基因联检PCR是检测癌症患者融合基因的首选办法，这同样适用于NTRK基因融合。但鉴于这一基因改变的阳性率较低，检测过程中可能涉及到的基因伴侣较多，在临床实际的检测工作中，各种方法间相互验证和互补，才能保证融合基因检出的准确性和可及性达到最佳的状态。
表3 NTRK诊断检测方法的优点和缺点
基于NTRK抑制剂带来的显著疗效，国内外多个指南/共识推荐NSCLC患者应进行NTRK基因融合检测，即将NTRK1/2/3基因融合和其他驱动基因一起进行常规检测。2021年新加坡共识对肺癌NTRK基因融合检测策略进行了推荐。共识指出，针对确诊的转移性/局部晚期NSCLC的检测方法和时机，推荐如NGS平台可及，则NTRK基因融合应在前线与其他致癌基因平行检测；如不可及，可进行常规致癌驱动基因检测，如为阴性，可通过pan-TRK IHC进行筛查，后续进行NGS验证。疾病进展时，可考虑进行NGS再检测。
在讨论中，针对如何优化NTRK融合基因的检测，广东省人民医院张绪超教授针对检测的人群发表了自己的观点，他认为，在主频基因泛阴性的患者人群中，可能会有低频基因的富集，因此在这些人群中可能对NTRK基因融合要高度关注。而对于检测方法，可能要进行技术组合，DNA+RNA测试可能是未来的主流技术。
那临床医生的精准治疗应基于哪一项检测结果呢，林冬梅教授表示，从临床应用角度，NGS、RT-PCR及FISH无论哪一种方法检测出来的阳性结果，均可做为临床治疗的依据，但总的来说，免疫组化对NTRK阳性患者的筛查具有一定价值，但具体表达的界值以及在不同瘤种中的应用价值及定位等仍待进一步研究和明确。
小结
大会主席、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会总结时指出，近年来，NTRK靶点备受关注，本次会议，从病理到临床，多学科专家针对拉罗替尼的临床应用进行了深入探讨，让大家受益匪浅。未来，相信随着NTRK基因融合肺癌精准治疗巡讲项目的持续推进、领域内的学术交流深入开展，临床医生将会更加充分地认识NTRK靶点及其临床意义，并优化应用NTRK抑制剂为肺癌患者带来更多的临床获益。
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