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【医诺学院】ASCEND-8亚洲亚组全文权威发表！塞瑞替尼开创生存高度，为ALK阳性肺癌患者打造持久获益

2022年05月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准医学的发展彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。目前，塞瑞替尼等二代ALK抑制剂已被各大指南推荐为一线标准治疗方案。ASCEND-8研究探索了塞瑞替尼不同剂量方式的疗效和安全性，2020年ESMO报道了其亚洲人群数据结果，目前该结果全文发表在Cancer Research and treatment杂志（影响因子：4.679），获得广泛关注。它进一步拓展了塞瑞替尼在治疗ALK阳性患者中的作用，更为重要的是，亚洲人群数据对中国医生和患者有更高的参考价值。

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研究详情

研究背景及设计

ALK基因重排造成的ALK受体酪氨酸激酶异常活化发生于3%~7%的NSCLC患者。靶向治疗为患者带来了显著临床获益。目前，塞瑞替尼已在多个国家和地区获批治疗ALK阳性晚期NSCLC患者。在中国，塞瑞替尼全线治疗已被纳入医保，大大减轻了患者的经济负担。基于适应证、疗效、医保及便利性，塞瑞替尼全线治疗获得CSCO指南Ⅰ级推荐。

由于塞瑞替尼750 mg 空腹剂量下胃肠道不良事件（AE）发生率较高，因此ASCEND-8研究评估了塞瑞替尼不同剂量的药代动力学（PK），安全性和疗效。它是一项随机、多中心、开放标签、平行设计的1期研究。306例（年龄≥18岁，经治和初治）患者1:1:1随机接受塞瑞替尼450 mg/d伴低脂饮食（n=108），600 mg/d伴低脂饮食（n=87），或750 mg空腹口服（n=111）（图1）。塞瑞替尼在低脂饮食（100~500卡，1.5~15 g脂肪）后30分钟内服用。其中，37%为包括中国台湾患者在内的亚洲人群，这些结果更有助于指导中国ALK阳性晚期NSCLC的临床实践。

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图1 研究设计

研究结果

亚洲患者中，设盲独立委员会（BIRC）评估的客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）和ASCEND-8研究全球人群相当，450 mg随餐组、600 mg随餐组和750 mg空腹组ORR分别是82.8%，78.9%和76.9%，DCR分别是96.6%，89.5%和88.5%（表1）。具有反应的亚洲患者，三组BIRC评估中位持续反应时间（DOR）分别是未达到（NE）、20.7个月和13.2个月。450mg随餐组数据在数值上是最高的。

表1 最佳反应

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28例初治亚洲患者基线时具有脑转移，三组分别是13例（44.8%），8例（42.1%）和7例（26.9%），BIRC评估ORR分别是76.9%，62.5%和71.4%，显示塞瑞替尼对脑转移患者有优异的疗效。

三组BIRC评估中位无进展生存期（PFS）分别是未达到，21.9个月和8.2个月，450 mg随餐组的12个月、24个月和36个月PFS率数值上都高于750 mg空腹组。三组中位总生存（OS）均未达到，36个月OS率分别是93.1%，62.4%和70.9%（图2）。

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图2 （A）PFS；（B）OS

安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。三组3~4级胃肠道毒性分别发生于1例（3.4%），1例（5.3%）和2例（7.7%）患者。

研究解读

塞瑞替尼打造超长生存，3年OS率明显优于阿来替尼和克唑替尼

亚洲患者接受塞瑞替尼450 mg随餐治疗的ORR达到82.8%^[1]。尽管研究间不能直接进行对比，但是塞瑞替尼的ORR与ALESIA ^[2]、ALEX ^[3]、PROFILE 1029 ^[4]研究中克唑替尼的ORR及ALEX， ALESIA研究中阿来替尼的ORR基本一致。

塞瑞替尼450 mg随餐组3年OS率高达93.1%，也即超过90%的患者在3年时依旧存活，真正实现了肺癌慢病化进程。在承认交叉试验比较局限性的基础上，塞瑞替尼450mg随餐组3年OS率明显优于ALEX研究中阿来替尼和克唑替尼的结果（3年OS率分别是67%和57%）^[3]。近来一项网络荟萃分析显示和克唑替尼及阿来替尼相比，塞瑞替尼450 mg/d伴低脂饮食一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者具有更优的性价比^[5]。亚洲患者数据为临床实践提供了更多参考性，这些结果提示塞瑞替尼可为ALK阳性晚期NSCLC患者带来更为显著持久的临床获益，开创全新生存高度。

锚定脑转移痛点，塞瑞替尼显现强效颅内保护

ALK阳性NSCLC患者易于发生脑转移。有研究显示30%患者基线时存在脑转移，发生脑转移后预后不佳，中位生存仅为半年左右^[6]，且患者常具有神经系统症状，生活质量急剧恶化。因此，脑转移是ALK融合患者治疗过程中最为棘手的问题。亚洲亚组分析结果显示塞瑞替尼显示出优异的颅内活性。同时这一数据也间接证明，塞瑞替尼降低剂量强度改善服用模式后，并没有影响对脑部的疗效。

提升安全性，450 mg随餐剂量有效降低胃肠道不良事件发生

亚洲亚组安全性分析结果和全球人群一致。450 mg随餐组任何级别和3/4级胃肠道不良反应发生率低于750 mg剂量组。因此，塞瑞替尼提高治疗耐受性，有助于提高患者治疗依从性，进而保证临床获益的持续。

小结

ASCEND-8研究证实塞瑞替尼450 mg随餐可进一步降低毒性，提高治疗依从性而使临床获益持续，亚洲人群数据能为中国医生提供更好地指导。凭借出色的疗效（3年OS率93.1%）、良好安全性以及经济性，便利性，塞瑞替尼将为ALK阳性晚期NSCLC患者带来多维度获益。

往期回顾：

【医诺学院】吴一龙教授：祝贺塞瑞替尼中国一线适应证获批，减量增效为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗提供新选择！

【医诺学院】吴一龙教授点评：ESMO大会公布塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组数据，3年OS率高达93%

【医诺学院】王志杰教授：塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC获CSCO指南Ⅰ级推荐，谱写精准新篇章

参考文献

[1] Cho BC, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib 450 mg/d With Food and 750 mg/d in Fasted State in Treatment-Naïve Patients With ALK+ Non-small Cell Lung Cancer: Results From the ASCEND-8 Asian Subgroup Analysis. Cancer Res Treat. 2022 Mar 25.

[2] Zhou C, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019;7(5):437-446.

[3] Mok TSK, et al. 410O_PR - Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in treatment-naïve ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC): Asian vs non-Asian subgroup analysis of the ALEX study. Ann Oncol. 2017;28:x191.

[4] Wu YL, et al. Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1539-1548.

[5] Li H, et al. Cost Effectiveness of Ceritinib and Alectinib Versus Crizotinib in First-Line Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Drug Investig. 2020;40(2):183-189.

[6] Sánchez de Cos J et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer. 2009;63(1):140-5.

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