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达拉非尼+曲美替尼+卡马替尼有效治疗BRAF-KIAA1549融合和MET扩增NSCLC

2022年04月26日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

一例晚期携带KIAA1549-BRAF融合和MET扩增的非小细胞肺癌患者，经二线治疗疾病进展后，根据基因检测结果给予达拉非尼+曲美替尼+卡马替尼联合治疗，获持久缓解。这份病例报告强调了BRAF融合和MET扩增NSCLC的治疗应是靶向联合治疗，全面基因组分析对确定可药物治疗的驱动突变具有重要作用。

BRAF融合主要见于黑色素瘤、甲状腺癌和星形细胞瘤，作为非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因较为罕见。约0.2%的NSCLC携带BRAF突变，其激活机制不同。KIAA1549-BRAF融合导致BRAF具有自主调节作用的N末端结构域丢失，但保留C末端激酶结构域，导致结构性激酶激活。目前，没有BRAF融合NSCLC治疗的前瞻性研究，也没有获批的治疗方法。有病例报告表明BRAF抑制剂威罗非尼或MEK抑制剂曲美非尼单药治疗可能有效，说明BRAF融合可能也是重要的可靶向的驱动突变。表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC同时发生MET扩增时提示预后不良，卡马替尼联合奥西替尼治疗奥西替尼耐药EGFR突变和MET扩增NSCLC的无进展生存优于化疗。有研究正在探索同时靶向MET扩增和EGFR突变且获得性奥西替尼耐药NSCLC的治疗作用，结果显示靶向MET扩增具有治疗作用。但对于BRAF融合患者，缺少对同时发生的MET扩增的作用和相关治疗策略的研究，联合治疗的不良事件亦未进行过系统评估。本文报告了一例KIAA1549-BRAF融合和MET扩增同时发生的NSCLC，达拉非尼、曲美替尼和卡马替尼联合治疗有效且持久，不良事件可耐受。

病例介绍

2018年12月，一67岁男子诊断为IV期肺低分化腺癌，TTF-1和P40阴性。肿瘤累及右肺中叶，有多个卫星灶和胸膜受累。EGFR突变检测未发现敏感突变，间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS原癌基因1（ROS1）的免疫组织化学（IHC）染色均为阴性，程序性死亡配体1的IHC为3%。由于组织不足，未进行二代测序（NGS）。给予顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗联合治疗。12个月后疾病进展，右肺中叶肿块增大，行视频辅助胸腔镜手术（VATS）活检。

VATS活检病理报告仍显示为低分化腺癌，TTF-1和P40阴性。FoundationOne®CDx显示KIAA1549-BRAF融合（图1）和MET扩增（拷贝数10；表1）。给予多西他赛联合雷莫昔单抗二线治疗，约8个月后疾病进展，右侧胸腔积液增多。多学科团队讨论，根据GEOMETRY mono-1研究，给予靶向MET扩增的卡马替尼作为三线治疗。3个月后，右侧胸腔积液逐渐增多，同时还出现左侧胸腔积液。左侧胸膜胸膜镜活检，仍为TTF-1和P40阴性的低分化腺癌。为优化后续治疗策略，重复NGS，仍显示KIAA1549-BRAF融合，但无MET扩增（表1）。根据第二次NGS报告和既往病例报告，BRAF抑制剂可能是BRAF融合的潜在治疗方法，遂开始达拉非尼联合曲美替尼治疗。

达拉非尼和曲美替尼治疗3个月后，患者出现进行性劳累性呼吸困难。平片显示左侧胸腔积液消退，但右侧胸腔积液明显增多。右侧胸膜重复胸膜镜活检仍显示低分化腺癌，TTF-1和P40阴性。行胸膜固定术，但因胸腔积液多分隔导致治疗无效。尝试再次NGS分析，由于肿瘤细胞比例低而失败。停用卡马替尼后左侧胸腔积液消退但右侧胸腔积液明显增加，表明右侧胸腔肿瘤同时存在MET扩增和KIAA1549-BRAF融合，而左侧胸腔肿瘤仅存在KIAA1549-BRAF融合。患者状态不佳，无法进行化疗。鉴于EGFR突变NSCLC靶向MET扩增的联合治疗策略有效，且动物研究证明BRAF突变联合治疗的潜在获益，经多学科团队讨论后，改为达拉非尼、曲美替尼和卡马替尼联合治疗，右侧胸腔积液消退并保持稳定6个月以上。治疗过程如图2所示。与单药相比，联合治疗更易发生较高级别不良事件，包括外周水肿、恶心、疲劳、皮疹和发热，卡马替尼降至100mg，每日2次，症状部分缓解。表2总结了不良事件和相关靶向治疗剂量。

图1 右肺VATS标本NGS检测发现KIAA1549-BRAF融合

图2 治疗过程汇总（白色箭头为靶损害）

图3 BRAF融合和MET扩增交叉反应模式图

表1 FoundationOne®CDx检测活检组织的基因改变

表2 三药联合治疗的毒性

讨论

晚期NSCLC发生BRAF融合驱动改变罕见，主要见于EGFR TKIs获得性耐药时，其N末端缺少RAS结合自抑制域，融合伙伴通常是结构性二聚或寡聚基序。与BRAF V600E突变类似，BRAF融合也可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，此类黑色素瘤患者对MEK抑制剂有治疗反应。病例报告已证实BRAF融合的潜在治疗方法，如一例携带LIMD1-BRAF融合晚期肺腺癌患者，曲美替尼治疗后获部分缓解超过7个月；另一报告中一例TRIM24-BRAF融合患者威罗非尼治疗后获持久缓解。本病例达拉非尼联合曲美替尼治疗后，左侧胸腔积液显著减少，与左侧胸膜镜活检的NGS报告（表1）一致，表明BRAF融合作为一种新发驱动突变的重要性。

已有研究评估了EGFR突变患者给予针对MET扩增的联合靶向治疗的作用。奥西替尼耐药EGFR突变和MET扩增肺癌细胞异种移植物，敲除MET信号通路或使用MET抑制剂可缩小肿瘤，表明靶向MET扩增可能逆转EGFR-TKI耐药。2期INSIGHT研究招募的是EGFR突变NSCLC，在获得性EGFR-TKI耐药后出现MET扩增或MET过度表达，tepotinib联合吉非替尼治疗的中位无进展生存为16.6个月。厄洛替尼联合emibetuzumab治疗的2期探索性研究中，MET抑制剂治疗的MET高表达患者（至少90%肿瘤细胞的MET IHC评分3）的无进展生存显著延长（20.7和5.4个月，风险比0.39[0.17–0.91]）。目前，有研究正在评估联合卡马替尼治疗奥西替尼耐药EGFR突变和MET扩增NSCLC的作用，包括SAVANNAH、INSIGHT 2和GEOMETRY-E研究，结果表明，联合治疗同时有MET扩增和EGFR突变的NSCLC有临床获益。

一项BRAF突变和MET扩增同时存在的原代培养细胞研究中，MEK表达抑制可诱导剂量反应性MET激活。MEK抑制剂和MET单克隆抗体联合能显著缩小患者来源的异种移植小鼠肿瘤模型，该肿瘤亦是同时携带BRAF突变和MET扩增，与本病例一致。这项研究强调了联合治疗的重要性，其机制可能与MET扩增诱导下游MAPK通路激活有关，从而增强BRAF融合蛋白的激酶活性。以MET扩增和BRAF融合为目标的联合治疗是潜在的治疗策略（图3）。本例为KIAA1549-BRAF融合和MET扩增同时存在患者，尽管接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗，但右侧胸腔积液逐渐增多，增加选择性MET抑制剂卡马替尼后，胸腔积液逐渐消退并持续超过6个月。本病例强调了全面基因组分析对确定可药物治疗的驱动突变的重要性，联合治疗可能是具有同时突变患者的潜在策略。

有关联合靶向治疗不良事件的研究不多。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E NSCLC的2期研究中，最常见3级或4级不良事件为发热（11%）、肝酶升高（11%）、高血压（11%）和呕吐（8%）。同时，接受卡马替尼治疗患者还有外周水肿（51%）和恶心（45%）等不良事件，但多为1级或2级。本例患者联合治疗后出现更高级别的不良事件，减少卡马替尼剂量后症状部分缓解，临床情况保持稳定。这意味着联合治疗可能会加重每种靶向治疗的不良事件，减少剂量可能是较好的选择。

参考文献

Chou YT, Lin CC, Lee CT, Pavlick DC, Su PL. Durable Response of Dabrafenib, Trametinib, and Capmatinib in an NSCLC Patient With Co-Existing BRAF-KIAA1549 Fusion and MET Amplification: A Case Report. Front Oncol. 2022;12:838798. doi:10.3389/fonc.2022.838798

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年04月27日

朱志梅

如皋市人民医院 | 肿瘤科

BRAF融合和MET扩增NSCLC的治疗应是靶向联合治疗。

2022年04月27日

张启佳

南京市第二医院（南京市肿瘤医院） | 肿瘤内科

感谢分享

2022年04月27日

王冬梅

岳池县中医医院 | 肿瘤科

肺癌治疗之新进展。