近几年迪哲医药自主研发的“I类新药”舒沃替尼（Sunvozertinib）凭借优秀的研究数据，先后以壁报和口头报告的形式在多个国际学术会议上发表（2019AACR、2021ASCO、2021WCLC）。近日，肺癌领域首个且唯一*获得中美双“突破性疗法认定”的中国原研创新药--舒沃替尼WU-KONG1和WU-KONG2研究荣登国际顶级期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397）。
【肿瘤资讯】邀请到该研究主要研究者——北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭教授对全文进行精彩解读，与君共享。
王孟昭
北京协和医院呼吸内科主任、主任医师、博士生导师
毕业于中国协和医科大学，多年从事肺癌的多学科综合治疗
北京肿瘤防治研究会副会长
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
Asia Pacific Journal of Clinical Oncology Chief Editor
中华结核和呼吸杂志编委
中国肺癌杂志编委
国际呼吸杂志编委、国际肿瘤杂志编委
值得更多关注的EGFR 20号外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变是EGFR非经典突变中最常见的类型，发生率约为EGFR基因突变的4%-12%[1]。由于中国非小细胞肺癌患者基数庞大，EGFR 20号外显子插入突变人群的数量不容忽视。
作为EGFR罕见突变中最常见的亚型，EGFR 20号外显子插入突变异质性强，有研究表明中国EGFR 20号外显子插入突变亚型多达85种。多项研究表明大部分EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC患者对传统1-3代EGFR TKI药物不敏感[1] ，中位生存期仅16.2个月，5年生存率不足10%[2]。
从这个角度来看，舒沃替尼最新发表的全球多中心临床研究结果或可为EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗开辟一条新道路。
舒沃替尼·独特结构，选择性高，半衰期长
EGFR 20号外显子插入突变与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力，因此EGFR 20号外显子插入突变对传统的1-3代EGFR TKI不敏感。根据已知EGFR 20外显子插入突变的空间结构，研究者以5-氨基嘧啶为母环，在C-4位使用更灵活的苯胺基结构，从而使得舒沃替尼分子结构变得可弯折，得以占据EGFR的ATP结合口袋，产生对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力与选择性，同时维持对野生型EGFR的高选择性，保留对包括T790M在内EGFR敏感突变的有效活性。
图1：舒沃替尼与EGFR受体的结合： (i) 氨基嘧啶与Met796残基的双铰链相互作用; (ii) 丙烯酰胺基团与Cys797残基通过不可逆共价键结合; (iii) 2-羟基丙烷-2-基占据C螺旋部位的空间; (iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道端的极性相互作用。 绿色: 碳原子; 紫色: 氮原子; 红色: 氧原子; 深绿色: 氯原子; 浅蓝色: 氟原子。蛋白表面的颜色代表ATP结合袋，并仅供参考示意
临床前研究表明，舒沃替尼对EGFR 20号外显子插入突变的选择性高，且对多种突变亚型均表现出良好的靶向性和抗肿瘤活性，使得舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗，降低因抑制野生型EGFR导致的腹泻、甲沟炎等不良事件的发生率和严重程度。
除此之外，舒沃替尼具备良好的药代动力学特征:人体半衰期长达50个小时，PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时药物峰值浓度和谷底浓度差距小。上述PK特征有利于对靶点的持续抑制，且降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生的可能性。
舒沃替尼WU-KONG1和WU-KONG2研究详细解读
此次被国际顶级期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397）刊登的数据来自于全球多中心开展的WU-KONG1（NCT03974022） part A研究和在中国多中心开展的WU-KONG2（CTR20192097）研究两部分。共入组102例系统治疗失败的EGFR突变或HER2突变型局部晚期或转移性NSCLC患者，舒沃替尼单药口服治疗（剂量：50 mg - 400 mg/次/日）（基线特征如表1），旨在评估舒沃替尼单药治疗EGFR突变或HER2突变型局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性、并探索其药代动力学特点和抗肿瘤活性。
表1 舒沃替尼研究基线特征
客观缓解率高达48.4%，基线脑转移患者同样获益
疗效分析集纳入了56例携带EGFR 20号外显子插入突变的患者，研究结果提示舒沃替尼在治疗剂量 ≥100mg/次/日，显示出对各种EGFR 20号外显子插入突变亚型的患者有效，对基线脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性（如图2A）。特别值得关注的是，在Ⅱ期研究推荐剂量300mg剂量组，基线脑转移患者占比49%，最佳ORR高达48.4%，DCR达90.3%。
至数据截止日，中位无疾病进展生存期（mPFS）、中位生存期（mOS）均尚未达到，不同剂量组共23位达到肿瘤缓解的患者，仍有15位患者仍在持续缓解中（如图2B），研究还在随访中。
图2 舒沃替尼在多线治疗后复发或无效的EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC中的临床疗效
整体安全性良好，无特殊不良反应，口服方便，依从性好
整体而言，不良反应谱与传统EGFR TKI类似，无特殊不良反应。因药物相关的TEAEs(治疗期间出现的严重不良事件)导致永久停药和减剂量的比例较低，与同类产品相比，舒沃替尼具有更好的安全性。
除此之外，舒沃替尼作为口服制剂，无需预处理，也无需根据体重调整剂量，临床应用较为方便，患者依从性好。
舒沃替尼多项关键性临床研究正在进行，结果值得期待
目前，舒沃替尼已有多项关键性临床研究正在进行，包括在全球多个国家和地区进行的Ⅱ期多中心注册研究WU-KONG1（NCT03974022） part B研究和在中国进行的Ⅱ期多中心注册研究WU-KONG6研究（CTR20211009），进一步评估舒沃替尼在EGFR 20号外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。
此外，在WU-KONG1和WU-KONG2研究的汇总分析中也初步观察到舒沃替尼对于EGFR敏感突变、EGFR T790M突变和EGFR罕见突变的抗肿瘤活性，药物发展前景值得期待。
舒沃替尼·肺癌领域首个且唯一*获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药，未来可期
舒沃替尼作为迪哲医药自主研发的新药，因优秀的研究数据，多次先后以壁报和口头报告的形式在国际学术会议上发表（2019AACR、2021ASCO、2021WCLC）。
2022年1月27日，鉴于舒沃替尼在EGRF 20号外显子插入突变的晚期NSCLC领域具有潜在更优的疗效与安全性，美国FDA在已有同类产品获批的前提下，仍授予舒沃替尼“突破性疗法认定（简称BTD）”，足见美国FDA对其期待与厚望。这也是迄今为止，肺癌领域首个且唯一*获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药。
相信伴随着舒沃替尼更多研究结果的公布，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的治疗格局与患者预后必将得到极大的改善，未来可期。
*截至4月30日CDE及FDA官网统计结果
参考文献
1. 周文盛,张伟,韩宝惠.EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):118-126.
2. Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, Bauml JM, Ou SI, Gadgeel SM, Trigo JM, Backenroth D, Li T, Londhe A, Mahadevia P, Girard N. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.10.020. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34818606.
3. Wang M, Yang JC, Mitchell PL, Fang J, Camidge DR, Nian W, Chiu CH, Zhou J, Zhao Y, Su WC, Yang TY, Zhu VW, Millward M, Fan Y, Huang WT, Cheng Y, Jiang L, Brungs D, Bazhenova L, Lee CK, Gao B, Xu Y, Hsu WH, Zheng L, Janne PA. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Cancer Discov. 2022 Apr 11:candisc.1615.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. Epub ahead of print. PMID: 35404393.
排版编辑：肿瘤资讯-小编
苏公网安备32059002004080号
